今天羅氏宣布從Ionis收購的亨廷頓癥反譯核酸療法 tominersen （曾用名 IONIS-HTTRx 、RG6042）在三期臨床 GENERATION HD1試驗 被叫停。一個非盲數(shù)據(jù)檢查委員會 (iDMC) 根據(jù)風險收益分析認為該試驗需要停止繼續(xù)給患者給藥，所以安慰劑和用藥組都將停止給藥。羅氏將繼續(xù)觀測參加試驗患者，數(shù)據(jù)收集完整后將公布。這個產(chǎn)品本是Ionis開發(fā)，2017年被羅氏收購。

藥源解析

亨廷頓癥最早在1872由一位叫做亨廷頓癥的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)。這是個罕見遺傳疾病、在歐美人群發(fā)病率為1/7300，但隨著基因檢測的普及現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)實際發(fā)病率可能高于這個數(shù)字。其發(fā)病原因是因為一個亨廷頓蛋白的變異造成。這個蛋白顯然因病獲名，其生理功能現(xiàn)在還不完全清楚。這個蛋白在全身表達、但不同組織表達水平不同。該蛋白有一個多聚谷氨酸（polyQ）尾巴、正常長度為23個，但亨廷頓癥患者因為該基因多了一段CAG重復、所以polyQ長度增加。這個變化導致mRNA表達蛋白時只表達蛋白片段，這些毒性蛋白片段造成多種損害、但主要是中樞神經(jīng)損傷。

亨廷頓癥通常在患者壯年時發(fā)生，雖然并非急癥但嚴重影響生活質量，因為患者運動機能、認知功能均受到影響。目前尚無改變疾病進程藥物，但有一些控制癥狀藥物。FDA批準的首個氘代藥物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）就是用于治療亨廷頓病。Tominersen 是一反譯核酸藥物，與亨廷頓mRNA結合后通過RNA降解系統(tǒng)降解這個mRNA、因此降低有毒蛋白的表達，可能改變疾病進程。在一個一/二期臨床中這個藥物顯著降低脊髓液中變異亨廷頓蛋白水平，但今天這個試驗說明這個變化并未轉化為療效。因為似乎并無新出現(xiàn)的安全問題，缺陷應該是療效不明顯。和Ionis發(fā)現(xiàn)的另一個重磅ASO、SMA藥物Spinraza類似，Tominersen 也需要脊髓給藥。雖然使用非常不方便但與這類嚴重疾病比還是小菜一碟。

罕見遺傳病很多在兒童時期就出現(xiàn)、如SMA，但也有一些是發(fā)生在青壯年、比如昨天著名腫瘤醫(yī)生Baselga被一個叫做克-雅氏病的罕見病奪去生命?，F(xiàn)在的青壯年在人類基因篩選時代已經(jīng)算老同志，物種演化的主要壓力是傳宗接代，完成這個任務后個體對物種的貢獻就有限了。所以演化過程某些基因心不在焉犯些愚蠢錯誤只要不影響生育對物種影響不大、也就民不舉官不究，但隨著壽命延長都找上門來。基因療法、包括基因編輯是徹底糾正這類疾病根源的療法，現(xiàn)在是制藥工業(yè)的一個重要前沿。在RNA水平糾錯相對容易、出現(xiàn)狀況也更可逆，所以RNAi、ASO、microRNA等技術也是熱門方向。

這些罕見病以前是小型生物制藥公司的領地，但隨著罕見病藥價的飆升和支付部門對療效要求的增加大藥廠也紛紛進入這些領域。羅氏在SMA、基因療法、基因編輯都有比較全面布局，連輝瑞這種愛傳萬家的鐵桿慢性病藥物玩家都在開發(fā)罕見病藥物。這對患者來說是利好趨勢，大藥廠雖然找前沿經(jīng)常蒙圈、但擴展前沿還是有力度的。這個趨勢也簡介影響了常見大眾病藥物的開發(fā)、再間接影響了小分子藥物的開發(fā)。和世上其它事情一樣新藥的潮流也在不斷變化，現(xiàn)在是核酸和抗體藥物的時代。