癌細(xì)胞往往會(huì)進(jìn)化出逃避宿主機(jī)體免疫防御的機(jī)制，而防止免疫逃逸的因子往往是開發(fā)新型癌癥療法的誘人靶點(diǎn)。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Angewandte Chemie International Edition上題為“Cell‐Based Identification of New IDO1 Modulator Chemotypes”的研究報(bào)告中，來自德國(guó)馬普學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種新型的基于細(xì)胞的檢測(cè)系統(tǒng)來識(shí)別免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)子，通過對(duì)超過15萬物質(zhì)的文庫(kù)進(jìn)行篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種具有空前結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效物質(zhì)。

在宿主機(jī)體抵御病毒和細(xì)菌方面，我們的免疫系統(tǒng)表現(xiàn)非常成功，其還將癌細(xì)胞視為潛在的敵人并與之戰(zhàn)斗，然而，癌細(xì)胞往往會(huì)發(fā)展處策略來逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并抑制宿主機(jī)體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。近年來，借助宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)來抵御癌癥已經(jīng)進(jìn)入到了臨床實(shí)踐階段，同時(shí)其作為一種治療性手段也變得越來越重要了。目前的療法能夠應(yīng)用所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而免疫檢查點(diǎn)位于癌細(xì)胞表面，其能減緩宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)。靶向作用這些檢查點(diǎn)就能釋放誘導(dǎo)腫瘤的“剎車踏板”。癌細(xì)胞逃避宿主免疫反應(yīng)所發(fā)展出的另一種策略就是產(chǎn)生吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO1），其能將色氨酸代謝成為犬尿氨酸（kynurenine），從而以兩種方式來干擾宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)，一方面，色氨酸的消耗會(huì)負(fù)面影響T細(xì)胞的生長(zhǎng)，T細(xì)胞是機(jī)體免疫反應(yīng)的核心組成部分，其會(huì)尋找并阻斷癌細(xì)胞的功能；另一方面來講，產(chǎn)生犬尿氨酸或能抑制癌細(xì)胞即時(shí)環(huán)境中T細(xì)胞的功能。

因具有癌癥驅(qū)動(dòng)效應(yīng)，IDO1就成為了科學(xué)家們從事醫(yī)藥研究的重點(diǎn)；然而，截止到目前為止，研究人員在IDO1抑制劑的尋找上僅取得了一定的成功，而且第一個(gè)在臨床試驗(yàn)中檢測(cè)的IDO1抑制劑epacadostat在臨床試驗(yàn)中幾乎沒有任何效果，該抑制劑是否能夠真的阻斷腫瘤中的IDO1以及其使用的劑量是否足夠，目前研究人員還無法進(jìn)行證明。

在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，實(shí)驗(yàn)性的測(cè)試程序，即所謂的檢測(cè)手段，往往能在成千上萬種化合物的文庫(kù)中尋找新型的疾病調(diào)節(jié)子；因此研究人員使用了生化測(cè)定法，如果某種物種在實(shí)驗(yàn)中顯示出了抑制作用，則生化反應(yīng)可能就會(huì)受到損傷；但這種方法有一定的缺點(diǎn)和局限性，因?yàn)橄嚓P(guān)試驗(yàn)是在檢測(cè)管中進(jìn)行的，而并非在酶類存在的自然、細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行。比如，諸如IDO1酶類則在細(xì)胞的保護(hù)殼外穩(wěn)定性較差，反應(yīng)性較強(qiáng)；此外，無細(xì)胞的檢測(cè)也不能檢測(cè)到酶類的間接抑制作用，比如干擾酶類的產(chǎn)生或必要的輔助因子的作用。

新型基于細(xì)胞的測(cè)試技術(shù)或能發(fā)現(xiàn)具有不同作用機(jī)制的IDO1抑制劑

這項(xiàng)研究中，研究者Herbert Waldmann等人開發(fā)出了一種基于細(xì)胞的測(cè)試技術(shù)，其能幫助發(fā)現(xiàn)新型IDO1抑制劑從而克服無細(xì)胞檢測(cè)的局限性。研究人員應(yīng)用了一種傳感器來測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)物中IDO1底物色氨酸轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物犬尿氨酸的情況，同時(shí)還能檢測(cè)IDO1的活性?；谶@種檢測(cè)技術(shù)，研究人員從超過15種化學(xué)物質(zhì)所組成的文庫(kù)中識(shí)別出了具有不同作用機(jī)制的多種高度潛在的抑制劑。其中就包括能直接關(guān)閉IDO1的物質(zhì)，以及能預(yù)防IDO1自身產(chǎn)生或重要輔因子血紅素產(chǎn)生的間接抑制劑。

最后研究者Slava Ziegler說道，不幸的是，此前我們?cè)噲D尋找一種化合物來有效阻斷腫瘤中IDO1的促癌活性，但收效甚微。然而開發(fā)能通過不同作用機(jī)制來關(guān)閉IDO1的新型化合物或能作為一種新型潛在的手段來幫助開發(fā)抵御癌癥的新型免疫療法。研究者希望這種新型的基于細(xì)胞的檢測(cè)手段或能給這一研究領(lǐng)域帶來一定的幫助。

參考資料：

【1】Elisabeth Hennes，Philipp Lampe，Lara Dotsch， et al. Cell‐Based Identification of New IDO1 Modulator Chemotypes， Angewandte Chemie International Edition (2021). DOI：10.1002/anie.202016004

【2】Stimulating the immune system to fight cancer

by Max Planck Society

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