胃癌是全球第五大常見癌癥，而中國是世界上胃癌發(fā)病率最高的國家之一，中國人口占世界的20%，但是胃癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)占全球的44%和50%，80%的中國胃癌患者在確診時已經(jīng)處于晚期。一周前，被稱為香港電影黃金配角的廖啟智因胃癌去世，也再次提醒了人們在治療晚期胃癌方面的挑戰(zhàn)。

那么，治療晚期胃癌，我們應(yīng)該采取什么樣的策略？日前在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表的一篇綜述指出，根據(jù)不同胃癌患者的分子生物學(xué)特征，將他們分為不同的亞型，然后針對患者的不同亞型，開發(fā)或使用具有針對性的靶向療法，正在成為胃癌治療的新模式。這篇綜述提供了支持基于生物標(biāo)志物優(yōu)化胃癌患者治療的證據(jù)，并勾畫出未來精準(zhǔn)治療晚期胃癌患者的藍(lán)圖。

已經(jīng)獲批預(yù)測胃癌靶向療法療效的生物標(biāo)志物

對于不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部（GEJ）癌癥患者來說，化療仍然是大多數(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。然而對胃癌分子特征的分析已經(jīng)產(chǎn)生了三種能夠預(yù)測靶向療法療效的生物標(biāo)志物，它們分別是HER2表達(dá)水平，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或高腫瘤突變負(fù)荷（TMB），以及PD-L1表達(dá)水平。

HER2在15%-25%的胃癌/GEJ癌患者中過度表達(dá)，這一生物標(biāo)志物已經(jīng)被用于篩選適合接受靶向HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）與化療聯(lián)用進(jìn)行一線治療的患者。它也被用于篩選接受阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公司聯(lián)合開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu治療的經(jīng)治胃癌患者。

MSI-H和高TMB已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于篩選適合接受PD-1抑制劑Keytruda二線治療的患者。而PD-L1表達(dá)也已經(jīng)成為接受Keytruda三線治療的標(biāo)準(zhǔn)。

作為在研靶向療法靶點的生物標(biāo)志物

除了上述已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于篩選胃癌患者的生物標(biāo)志物以外，目前也有多種其它生物標(biāo)志物成為靶向療法的靶點，在臨床試驗中用于篩選胃癌患者。其中有些靶向療法已經(jīng)在臨床試驗中獲得積極結(jié)果，有望進(jìn)一步改善胃癌患者精準(zhǔn)治療的格局。

成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）

FGFR2基因擴(kuò)增出現(xiàn)在大約5%的胃癌/GEJ癌癥患者中，并且可能與不良預(yù)后相關(guān)。針對FGFR2的單克隆抗體療法bemarituzumab已經(jīng)2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果，與化療聯(lián)用，一線治療FGFR2b陽性，HER2陰性患者時，提高患者的總生存期、無進(jìn)展生存期和客觀緩解率。安進(jìn)公司近日以近20億美元的數(shù)額收購了開發(fā)這一療法的Five Prime公司。在中國，再鼎醫(yī)藥擁有它在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益。

▲Bemarituzumab的作用機(jī)理（圖片來源：Five Prime公司官網(wǎng)）

Bemarituzumab之外，具有高度選擇性的不可逆FGFR1-4抑制劑futibatinib目前也在2期臨床試驗中用于治療攜帶FGFR基因變異的實體瘤患者，其中包括攜帶FGFR2擴(kuò)增的胃癌患者。

Claudin 18.2

Claudin 18.2（CLDN18.2）是細(xì)胞間緊密連接中的一種成分，在健康組織中，它只在胃黏膜上有所表達(dá)，但是在多種癌癥中廣泛表達(dá)，包括胃癌/GEJ癌。CLDN18-ARHGAP26/6基因融合在15%的胃癌/GEJ癌癥患者中發(fā)現(xiàn)。它們通常與預(yù)后不良和對化療產(chǎn)生耐藥性相關(guān)。

目前有多種靶向Claudin 18.2的靶向療法處于臨床開發(fā)階段。其中的抗體療法zolbetuximab在2期臨床試驗中與一線化療聯(lián)用，能夠在Claudin 18.2陽性患者中改善無進(jìn)展生存期和總生存期（OS）。而且對患者亞群的分析表明，腫瘤中表達(dá)Claudin 18.2超過70%的患者的OS獲益更高。目前，這款在研療法正在兩項３期臨床試驗中接受檢驗，與化療聯(lián)用一線治療Claudin 18.2高表達(dá)患者。這些患者占所有胃癌/GEJ癌患者的30％。

血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF/VEGFR）

臨床前胃癌模型顯示這些腫瘤能夠分泌促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子，因此抗血管生成療法也成為治療胃癌的一個研究方向。在這方面，禮來的抗VEGFR2抗體ramucirumab與紫杉醇聯(lián)用，與紫杉醇單藥相比，顯著改善患者的OS。在作為二線單藥療法時也表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的療效。

此外，特異性VEGFR2抑制劑apatinib在治療已經(jīng)接受過至少兩種化療的胃癌/GEJ癌癥患者的３期臨床試驗中，與安慰劑相比改善患者的OS。

除了這些靶點，目前靶向EGFR，MET和PARP的靶向療法也在臨床試驗中用于治療胃癌患者。

利用生物標(biāo)志物細(xì)分患者在臨床試驗上的成功

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展和多種靶向療法開發(fā)的進(jìn)展，現(xiàn)在的臨床試驗可以通過對患者攜帶的腫瘤進(jìn)行基于測序的分子生物學(xué)分析，一次性地確定多種生物標(biāo)志物的存在，并且根據(jù)這些信息對患者進(jìn)行細(xì)分，將特定患者與最適合的靶向療法進(jìn)行匹配。

在韓國進(jìn)行的名為VIKTORY的傘式臨床試驗（umbrella trial）中，轉(zhuǎn)移性胃癌患者基于對８種不同生物標(biāo)志物（包括RAS變異，TP53突變，PIK3CA突變或擴(kuò)增，MET擴(kuò)增等等）的分析可以被分配到10個檢驗不同靶向療法的2期臨床試驗中。試驗結(jié)果顯示，與接受傳統(tǒng)二線療法的患者相比，接受基于生物標(biāo)志物選擇的靶向療法的患者的PFS和OS都得到延長，顯示了這種生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療策略的可行性和有效性。

在日本，研究人員還進(jìn)行了基于大規(guī)?；驕y序?qū)Π┌Y患者進(jìn)行篩查，從而將攜帶罕見基因變異的患者與相應(yīng)靶向療法匹配的研究。研究發(fā)現(xiàn)，使用循環(huán)腫瘤DNA測序?qū)颊哌M(jìn)行細(xì)分并指導(dǎo)臨床試驗入組在縮短了患者篩查時間的同時，并沒有降低患者細(xì)分的質(zhì)量，以及靶向療法的效力。

這些結(jié)果都顯示，將對腫瘤組織或者循環(huán)腫瘤DNA測序納入到常規(guī)患者治療的程序中，能夠幫助發(fā)現(xiàn)可以靶向的基因變異，從而選擇精準(zhǔn)藥物進(jìn)行治療。

精準(zhǔn)治療胃癌的未來

綜述的作者指出，通過分子生物學(xué)特征對患者進(jìn)行細(xì)分的臨床研究的成功，意味著對胃癌/ GEJ癌癥患者常規(guī)進(jìn)行全面分子生物學(xué)表征的時代即將到來。

▲基于分子生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行細(xì)分并選擇相應(yīng)精準(zhǔn)療法的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在進(jìn)行一線療法之前，應(yīng)該進(jìn)行針對特定分子的檢測（例如對HER2和PD-L1表達(dá)水平的免疫組化檢測和MSI狀況的PCR檢測），從而確定患者是否能夠從HER2靶向療法或者免疫檢查點抑制劑療法中獲益。

此外，對腫瘤組織基于測序的分析將更有利于招募和注冊患者參加精準(zhǔn)療法的臨床試驗。基于循環(huán)腫瘤DNA的測序手段不但可能因為用時較短，更有利于盡早發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)一線治療選擇的靶點，而且可以用于監(jiān)控腫瘤的進(jìn)化和耐藥性的產(chǎn)生。

雖然目前只有三種生物標(biāo)志物被常規(guī)用于篩選胃癌患者接受特定靶向療法，但是對胃癌腫瘤生物學(xué)更深入的理解已經(jīng)對生物標(biāo)志物與靶向療法療效和耐藥性之間的關(guān)系提供了更多洞見。這些知識將在不遠(yuǎn)的將來，進(jìn)一步促進(jìn)精準(zhǔn)療法在胃癌患者中的使用。

參考資料：

[1] Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2

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