2020年是生物醫(yī)藥產業(yè)研發(fā)投入激增的一年，研發(fā)投入最多的十大生物醫(yī)藥公司總計投入了960億美元開發(fā)創(chuàng)新藥物、診斷方法和疫苗，比2019年增加了140億美元，幾乎所有Top10公司的研發(fā)投入都有所增長。今日，“FierceBiotech”公司發(fā)布了2020年研發(fā)投入最多的10大藥企名單。藥明康德內容團隊將與讀者分享這些大型藥企在研發(fā)方面的最新進展和布局。

公司：羅氏（Roche）

研發(fā)投入：139億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：22.2%

羅氏一直是研發(fā)投入最多的大型醫(yī)藥公司之一，2020年該公司的研發(fā)投入蟬聯(lián)榜單頭名。

在對抗新冠疫情方面，羅氏在過去一年開發(fā)出十多種不同的COVID-19檢測，從快速便捷的床旁檢測（point-of-care）到利用中心化實驗室的高通量檢測，檢測類型包括抗原、抗體和核酸檢測，有的檢測還可以迅速將流感和新冠病毒感染區(qū)分開來。該公司也與Atea Pharmaceuticals公司達成合作，聯(lián)合開發(fā)口服抗病毒療法。

新冠以外，腫瘤學一直是羅氏研發(fā)投入的首要領域。該公司的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq在治療早期三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌患者的3期臨床試驗中均取得積極結果，有望造福更多患者。該公司與Blueprint Medicines公司聯(lián)合開發(fā)的RET抑制劑Gavreto（pralsetinib）也在去年獲得FDA加速批準，用于治療RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者。該公司的TIGIT抗體療法tiragolumab成為首個獲得美國FDA授予突破性療法認定的抗TIGIT抗體。

腫瘤學之外，該公司的IL-6抗體Enspryng（satralizumab）獲得美國FDA批準上市，治療AQP4抗體陽性的視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）成人患者。這款創(chuàng)新療法也在中國被納入擬優(yōu)先申請名單。

該公司與Dicerna Pharmaceuticals合作開發(fā)治療慢性乙肝病毒感染的RNAi療法RG6346在1期臨床試驗中表現出持久效果，停藥一年之后仍然能夠顯著抑制乙肝疾病活動。上個月，該公司已經啟動２期臨床試驗，檢驗RG6346和具有其它作用機制的藥物聯(lián)用，功能性治愈乙肝的效果。

公司：默沙東（MSD）

研發(fā)投入：136億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：28.3%

默沙東的研發(fā)投入與去年相比增長了37%，從去年的第三名爬升到今年的第二名。該公司的研發(fā)投入激增很大程度上跟與應對新冠疫情的藥物和疫苗開發(fā)有關。該公司與Ridgeback Biotherapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的口服抗病毒療法molnupiravir（又名EIDD-2801/MK-4482）近日在2a期臨床試驗中顯著縮短了患者鼻咽拭子樣本達到病毒陰性所需的時間。此外，該公司還于去年底收購了昂科免疫（OncoImmune）公司，收獲其調節(jié)炎癥反應的創(chuàng)新療法CD24Fc。這款療法在治療嚴重新冠患者的臨床試驗中取得積極頂線結果，將患者死亡或呼吸衰竭的疾病進展風險減少50％。

默沙東的腫瘤學布局圍繞著以該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda為基石，進一步豐富腫瘤學研發(fā)管線。該公司通過收購Peloton公司獲得的HIF-2α抑制劑belzutifan已經獲得FDA的優(yōu)先審評資格，治療Von Hippel-Lindau病相關腎細胞癌。去年11月，默沙東通過收購VelosBio公司，囊獲靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物VLS-101。今年年初，該公司與Artiva Biotherapeutics公司達成研發(fā)合作，開發(fā)治療實體瘤的CAR-自然殺傷細胞療法。

在腫瘤學之外，該公司與德國默克聯(lián)合開發(fā)的心衰藥物Verquvo（vericiguat）今年獲得FDA批準。今年2月，默沙東以18.5億美元的數額收購了Pandion Therapeutics公司，獲得其選擇性IL-2受體激動劑，用于治療自身免疫性疾病。近日，該公司與吉利德科學（Gilead Sciences）達成合作，開發(fā)長效HIV療法。

公司：強生（Johnson & Johnson）

研發(fā)投入：121.5億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：14.7%

與其它生物醫(yī)藥公司一樣，強生公司在抗擊新冠疫情方面也有重大投入。該公司開發(fā)的單劑新冠疫苗Ad26.COV2.S已經獲得FDA授予的緊急使用授權。

該公司與傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法已經完成向美國FDA遞交監(jiān)管申請，有望在今年獲得批準。同時，靶向EGFR/MET的雙特異性抗體amivantamab在治療攜帶EGFR外顯子20插入變異的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床試驗中獲得積極結果。該公司已經向FDA遞交監(jiān)管申請。

強生公司還在去年收購了Momenta公司，收獲潛在“best-in-class”抗FcRn抗體nipocalimab，它具有治療多種自身免疫性疾病的潛力。

公司：百時美施貴寶（BMS）

研發(fā)投入：111.4億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：26%

百時美施貴寶通過收購新基（Celgene）公司，大幅度增加了其研發(fā)投入。該公司2020年的研發(fā)投入達到111.4億美元，幾乎是2019年（61.5億美元）的兩倍。這也讓它的排名從第8位上升到第4位。

百時美施貴寶除了繼續(xù)擴展其PD-1抑制劑Opdivo的適用范圍，兩款CAR-T療法也獲得美國FDA的批準。與Juno Therapeutics公司聯(lián)合開發(fā)，靶向CD19的CAR-T療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）療法獲批治療某些大B細胞淋巴瘤患者。與bluebird bio聯(lián)合開發(fā)，靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法Abecma（idecabtagene vicleucel）獲批治療已經接受過四種以上前期療法的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。這讓該公司成為首個擁有靶向不同靶點的細胞療法的生物醫(yī)藥公司。

該公司在去年以131億美元的數額收購了MyoKardia公司，獲得其潛在“first-in-class”心血管藥物mavacamten并且拓寬其心血管研發(fā)管線。

BMS的TYK2別構抑制劑deucravacitinib在治療銀屑病的3期臨床試驗中達到主要終點。這款TYK2抑制劑具有獨特的作用機制，可能避免其它JAK抑制劑的安全性問題。

公司：輝瑞（Pfizer）

研發(fā)投入：94億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：22.4%

輝瑞公司與BioNTech在新冠疫苗開發(fā)上的合作帶來了首款獲得FDA緊急使用授權的mRNA新冠疫苗，在抗擊新冠疫情方面起到了舉足輕重的作用。除了在新冠疫苗開發(fā)方面獲得成功，該公司開發(fā)的口服“廣譜”抗病毒療法也于近日進入臨床試驗階段。

此外，輝瑞公司的臨床開發(fā)成功率在近幾年來獲得顯著提高，截至2020年底，該公司進入1期臨床的研發(fā)項目最終成功推進到3期臨床試驗，并且獲得積極結果的5年臨床成功率（5-year clinical trial success rate）達到21%。比該公司在2015年的水平（5%）提高了4倍以上。

該公司的第三代ALK抑制劑Lorbrena（lorlatinib）獲得FDA的批準擴展適應癥，一線治療ALK陽性非小細胞肺癌患者，它與現有一線標準治療相比，將疾病進展或死亡風險降低了72％。

該公司的口服JAK1抑制劑abrocitinib已經被FDA授予優(yōu)先審評資格，用于治療中重度特應性皮炎患者，有望在本月獲得批準。

此外，該公司治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的在研基因療法PF-06939926在今年年初完成3期臨床試驗的首例患者給藥。這是基因療法治療DMD患者的首個3期臨床試驗，對于這一患者群體來說是個重要的里程碑。

公司：諾華（Novartis）

研發(fā)投入：89億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：18.2%

諾華最近一年來在監(jiān)管批準方面持續(xù)強勁勢頭。該公司的MET抑制劑Tabrecta（capmatinib）已經獲得FDA的加速批準，成為首個治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的獲批療法。其靶向CD20的單克隆抗體藥物Kesimpta（ofatumumab）也獲得美國FDA批準上市，治療復發(fā)型成人多發(fā)性硬化（RMS）患者。這種皮下注射的抗體療法可以讓患者在家中通過自動注射筆給藥，為疾病管理提供了便利。

該公司的RNAi療法Leqvio（inclisiran）也獲得歐盟委員會的批準，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。這是這款“first-in-class”療法的全球首批。

諾華的重磅心衰藥Entresto（沙庫巴曲/纈沙坦，中文商品名諾欣妥）也獲得美國FDA批準擴展適應癥，用于治療射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）患者。這是首款FDA批準治療HFpEF的藥物，有望為上百萬心衰患者帶來新的治療選擇。

該公司在靶向放射配體（RLT）療法方面的投入近日也開花結果，其潛在“first-in-class”療法177Lu-PSMA-617在治療晚期前列腺癌患者的3期臨床試驗中達到雙重主要終點。諾華諾華預計今年將向美國和歐盟遞交監(jiān)管申請。

公司：葛蘭素史克（GSK）

研發(fā)投入：77億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：16.1%

葛蘭素史克的研發(fā)投入與去年相比增長了12%，排名從去年的第10位提高到今年的第７位。

在抗擊新冠疫情方面，該公司與Vir Biotechnology聯(lián)合開發(fā)的中和抗體療法VIR-7831在治療早期COVID-19患者的臨床試驗中降低患者住院和死亡風險85%。兩家公司已經向美國FDA遞交緊急使用授權申請。這款中和抗體靶向新冠病毒刺突蛋白的保守區(qū)域，對新出現的新冠病毒突變株仍然具有活性?；谠诳剐鹿诓《究贵w療法方面的成功，GSK與Vir已經擴展其合作協(xié)議，開發(fā)治療流感和其它呼吸道病毒的創(chuàng)新療法。

新冠療法之外，GSK的抗體偶聯(lián)藥物Blenrep（belantamab mafodotin）成為首款獲得FDA批準的BCMA靶向療法，作為單藥治療曾經接受過至少４種療法的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

該公司的Benlysta也成為首款FDA批準的狼瘡性腎炎療法。它是一款與可溶性B淋巴細胞刺激因子（BLyS）結合的單克隆抗體，通過與BLyS結合，抑制B細胞（包括自身免疫性B細胞）的存活，并減少B細胞向產生免疫球蛋白的漿細胞的分化。

公司：賽諾菲（Sanofi）

研發(fā)投入：66億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：15.3%

賽諾菲的首席執(zhí)行官Paul Hudson先生上任之后，對賽諾菲的研發(fā)構架和重點進行了大刀闊斧的改革，聚焦于癌癥、罕見病、以及抗炎癥等重點項目的開發(fā)。該公司去年進行的一系列收購和合作也反映了這些側重。

去年７月，賽諾菲與Kymera Therapeutics公司達成合作，聯(lián)合開發(fā)針對IRAK4的潛在“first-in-class”蛋白降解療法，治療免疫炎癥疾病。８月，該公司宣布收購Principia Biopharma，獲得３款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。其中，能夠穿過血腦屏障的口服BTK抑制劑SAR442168在治療多發(fā)性硬化患者的2b期臨床試驗中達到主要和次要終點。11月，該公司宣布收購Kiadis，獲得多款即用型自然殺傷細胞在研療法，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病等血液癌癥。

在公司內部研發(fā)方面，該公司與再生元合作開發(fā)的PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）又斬獲兩項適應癥，獲得FDA批準治療晚期基底細胞癌，和一線治療PD-L1高表達（腫瘤比例評分≥50%）的晚期非小細胞肺癌患者。它在治療宮頸癌患者的３期臨床試驗中因為顯著改善患者的總生存期提前終止試驗。

該公司的CD38抗體Sarclisa（isatuximab）近日也獲得FDA的批準，與卡非佐米和地塞米松（Kd）標準治療聯(lián)用，治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。

公司：艾伯維（AbbVie）

研發(fā)投入：65.5億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：14.3%

炎癥性疾病是艾伯維公司開發(fā)的重心之一，該公司的研發(fā)管線中包括Humira、IL-23抑制劑Skyrizi（risankizumab）、以及JAK抑制劑upadacitinib。在過去的一年里，upadacitinib在治療多種炎癥性疾病適應癥的３期臨床試驗中獲得積極結果，包括中重度潰瘍性結腸炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎和特應性皮炎。Risankizumab在治療中重度克羅恩病和銀屑病關節(jié)炎患者的３期臨床試驗中也達到主要終點。

在炎癥性疾病以外，艾伯維去年與天境生物達成近30億美元的合作，共同開發(fā)靶向CD47的單克隆抗體lemzoparlimab，用于治療不同類型的癌癥。它還與Genmab達成廣泛合作，共同開發(fā)下一代雙特異性抗體產品，包括同時靶向CD20和CD3的雙特異性抗體epcoritamab。這款雙特異性抗體在治療濾泡性淋巴瘤（FL）患者的臨床試驗中，達到86%的客觀緩解率。

該公司還與Frontier Medicines達成合作，利用其獨有的化學蛋白組學（chemoproteomics）技術平臺，開發(fā)針對“不可成藥”靶點的蛋白降解療法。

公司：禮來（Eli Lilly）

研發(fā)投入：60.8億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：24.8%

禮來公司在新冠疫情爆發(fā)后，迅速通過與AbCellera公司的合作，開發(fā)出中和抗體療法bamlanivimab。這也是首款獲得美國FDA授予緊急使用授權（EUA）的中和抗體療法。最初由君實生物與中國科學院微生物所共同開發(fā)，禮來公司獲得君實生物授權，主導大中華地區(qū)以外全球地區(qū)臨床開發(fā)的中和抗體etesevimab近日也獲得FDA授予的EUA。Bamlanivimab與葛蘭素史克和Vir聯(lián)合開發(fā)的中和抗體VIR-7831聯(lián)用，在治療早期COVID-19患者時也表現出積極的療效。

在抗新冠中和抗體之外，該公司的阿爾茨海默病抗體療法donanemab在2期臨床試驗中達到主要終點，將評估早期阿爾茨海默病患者認知能力和日常功能的綜合指標的下降速度延緩了32%。

此外，該公司的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑tirzepatide在３項３期臨床試驗中達到主要終點。在治療２型糖尿病患者時，不但顯著降低患者的糖化血紅蛋白水平，還顯著減輕患者體重。

結語

新冠疫情無疑影響了大型醫(yī)藥公司對研發(fā)的投入，可以看到，大多數上榜的醫(yī)藥公司在開發(fā)針對COVID-19的診斷、疫苗或療法方面都有所投入。在COVID-19之外，腫瘤學依然是研發(fā)投入的重點。雖然由于新冠疫情的影響，大多數公司的收入有所下降，但是這并沒有影響它們對研發(fā)的投入，導致今年上榜的很多公司研發(fā)投入占收入比例顯著上升，多家公司的研發(fā)投入占收入比例超過20％。

參考資料：

[1] The top 10 pharma R&D budgets in 2020. Retrieved April 6, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/top-10-pharma-r-d-budgets-2020

[2] Dicerna Announces Roche’s Initiation of GalXC? RNAi Candidate RG6346 in Phase 2 Combination Trial for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection. Retrieved April 6, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210304005276/en/Dicerna-Announces-Roche%E2%80%99s-Initiation-of-GalXC%E2%84%A2-RNAi-Candidate-RG6346-in-Phase-2-Combination-Trial-for-Treatment-of-Chronic-Hepatitis-B-Virus-Infection

[3] Ridgeback Biotherapeutics and Merck Announce Preliminary Findings from a Phase 2a Trial of Investigational COVID-19 Therapeutic Molnupiravir. Retrieved April 6, 2021, from https://www.merck.com/news/ridgeback-biotherapeutics-and-merck-announce-preliminary-findings-from-a-phase-2a-trial-of-investigational-covid-19-therapeutic-molnupiravir/