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導(dǎo)語：阿帕替尼或?qū)楦伟┑葘嶓w瘤治療帶來新希望。

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5月13日，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)官網(wǎng)預(yù)先發(fā)布2020 ASCO線上虛擬年會日程與研究海報摘要，在中國多家創(chuàng)新藥企中，恒瑞醫(yī)藥攜多項研究進展引發(fā)關(guān)注，其重磅產(chǎn)品阿帕替尼（Apatinib）研究入選2020 ASCO線上虛擬年會的口頭報告環(huán)節(jié)，這表明阿帕替尼的研究質(zhì)量、療效及安全性等各方面表現(xiàn)均取得了國際腫瘤學(xué)界的認(rèn)可。

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阿帕替尼于2014年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，作為新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）用于晚期胃癌的治療，為全球唯一的口服胃癌靶向治療藥物，該藥也是恒瑞醫(yī)藥在研創(chuàng)新藥中首批上市的品種，它解決了晚期胃癌二線以后無藥可用的難題。

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除了胃癌適應(yīng)癥外，恒瑞還相繼開展了阿帕替尼在肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤等多癌種中的臨床試驗，并取得了諸多積極的進展。特別是近期由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授牽頭的，在全國31家腫瘤中心聯(lián)合開展的阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌的臨床研究更是取得突破性進展。

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肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常見的實體瘤，在腫瘤導(dǎo)致的死亡中，位于肺癌和胃癌之后，是第三位最常見的病因。全球 600000例HCC的死亡中至少有 300000 例發(fā)生于中國，為我國常見惡性腫瘤之一。中國患者占全球肝細胞癌（HCC）病例的50％以上。在中國和非洲，乙肝是?HCC?的主要病因，大約?75%的?HCC?患者有乙肝。因此，我國的HCC在病因?qū)W、生物學(xué)行為、治療策略和預(yù)后等方面具有特殊性。

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這項“阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、雙盲、安慰劑平行對照的III期AHELP研究”（NCT02329860）旨在評估阿帕替尼對晚期肝細胞癌的療效和安全性。

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本項臨床試驗共納入400例既往接受過至少一線系統(tǒng)治療（包括索拉非尼和奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)療法）后失敗或不可耐受的晚期HCC患者，患者被隨機分配（2：1）接受阿帕替尼口服750 mg每日一次或安慰劑，并按ECOG表現(xiàn)狀態(tài)（0或1），既往接受過索拉非尼治療（是或不是），28天治療周期內(nèi)肝外擴散和/或大血管侵犯（是或不是）進行分層分析。主要終點是總生存（OS），次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等指標(biāo)。

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研究結(jié)果顯示阿帕替尼顯著延長中國晚期HCC患者的OS至8.7個月[95％CI 7.5-9.8]，對照組為6.8個月[95％CI 5.7-9.1]，也能顯著延長PFS和TTP，提高ORR，并且耐受性良好，安全性可控，將為國內(nèi)的晚期HCC患者的二線治療提供新的治療選擇。

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此前，福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科宋錦添等也曾發(fā)表回顧性研究得出類似結(jié)論。研究納入多療程治療后的53例晚期原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)患者（90%以上為HCC），每天給予阿帕替尼250、500、850 mg口服治療，直至腫瘤進展或者患者不能耐受。隨訪21個月后，評估療效并觀察藥物毒副作用。結(jié)果顯示ORR為18.86%，DCR為56.6%，中位無進展生存時間(mPFS)為3.65個月。不良反應(yīng)多為Ⅰ級或Ⅱ級，多數(shù)患者能夠能耐受。研究結(jié)論認(rèn)為，阿帕替尼對晚期原發(fā)肝癌安全、有效，且不良反應(yīng)多能耐受。

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另在阿帕替尼的聯(lián)合用藥方面，恒瑞也有重要研究布局。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝細胞癌III期的臨床研究去年已在美國、俄羅斯、比利時、德國、法國、西班牙、意大利、波蘭、韓國和中國等14個國家和地區(qū)、123家研究中心同步開展。

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除此之外，阿帕替尼是針對VEGFR-2的TKI，在許多實體瘤諸如軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)中也顯示出了活性。軟組織肉瘤是一組源于全身各處間充質(zhì)細胞的異質(zhì)性的罕見腫瘤。這些腫瘤最常起源于四肢(尤其是下肢)，其次是腹腔/腹膜后腔、軀干/胸部，以及頭頸部(按頻率從高到低的順序)。

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STS的發(fā)病率大約占惡性腫瘤的1%，約為2.63/10萬。STS預(yù)后差，晚期患者中位生存1年左右，目前尚缺乏有效治療藥物。STS治療藥物的開發(fā)一直是個挑戰(zhàn)，尤其針對化療失敗的患者。目前STS的治療方案主要為手術(shù)治療、化療和放療。對于晚期、不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性STS患者，主要治療方案為化療，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案是一線化療方案，但有效率僅為10%~25%。近年來晚期軟組織肉瘤的治療發(fā)展一直沒有太大突破。

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來自上海六院的姚陽教授團隊在本次ASCO年會中也展示了接受阿帕替尼治療的53例中國STS患者的II期臨床試驗成果，其中51位患者接受了至少2個療程的阿帕替尼治療，即28天的周期內(nèi)每日口服500mg阿帕替尼。51例患者中有27例在六個月內(nèi)無進展，6個月PFS率為53.32％。截至最后一次隨訪，ORR為18.75％（9/48），DCR為87.5％（42/48）。此外，PFS的中位數(shù)為7.13（95％CI 3.84，9.23）個月，OS的中位數(shù)已高達24.67（9.30-NE）個月。

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姚陽教授團隊的這項STS研究表明，阿帕替尼在經(jīng)治STS患者中具有抗腫瘤活性，顯示出持久的療效，延長了總生存期，使一些患者長期受益。此外，阿帕替尼是安全的，一般耐受性良好，值得進一步深入研究在特定的STS亞型的治療價值。

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參考文獻：

1.?????? Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study.

2.?????? 宋錦添, 陳奕貴, 許春偉, 蔡雄超,? 陳麗珠. 阿帕替尼治療53例晚期原發(fā)性肝癌的療效.臨床與病理雜志, 37.3 (2017): 557-563.

3.?????? Apatinib for patients (pts) with advanced soft tissue sarcoma (STS) after chemotherapy: A prospective, open-label, single-arm, multicentered study.

4.?????? https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/systemic-treatment-of-metastatic-soft-tissue-sarcoma