由于新冠大流行，過去一年中FDA現(xiàn)場檢查活動顯著減少，但FDA對藥品質(zhì)量和安全性的關(guān)注沒有減少，其中一個體現(xiàn)是推動藥企對“問題”藥品的召回。

近日，對于過去一年來美國口服制劑召回事件，制藥技術(shù)雜志進行了總結(jié)。這些召回事件的原因大多是由于污染問題（尤其是亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)）、以及產(chǎn)品檢驗不合格。

二甲雙胍 (Metformin)

在2020年和2021年初，二甲雙胍的召回次數(shù)最多，亞硝胺污染是其召回的主要原因。從2020年5月開始，幾乎每個月，制藥商都會宣布、報告產(chǎn)品召回事件。

2020年5月，由于產(chǎn)品中檢測到N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)，Amneal制藥自愿召回了其500 mg和750 mg的鹽酸二甲雙胍緩釋片。FDA的檢測顯示，有七批產(chǎn)品NDMA的含量超過可接受水平，隨后FDA通知了Amneal這一結(jié)果并建議召回。

同樣在2020年5月，當FDA檢測發(fā)現(xiàn)一批產(chǎn)品NDMA含量高于可接受限度時，Apotex自愿召回了其鹽酸二甲雙胍緩釋片500 mg。

2020年6月，還有其它幾家公司對其二甲雙胍產(chǎn)品進行召回。Marksan制藥、Teva制藥（美國）和盧平制藥（Lupin）均由于NDMA污染，而對其各自的二甲雙胍產(chǎn)品進行了自愿召回。Marksans和盧平制藥各自召回了一個批次的鹽酸二甲雙胍緩釋片500 mg; 而Teva則召回了14個批次，涉及鹽酸二甲雙胍緩釋片劑500 mg和750 mg，包裝規(guī)格為100粒/瓶和1000粒/瓶。

2020年7月，盧平制藥再次召回，這次是針對所有批次的鹽酸二甲雙胍緩釋片，包括500 mg和1000 mg，原因作為FDA的“持續(xù)評估”的一部分，公司與FDA之間的進一步檢測表明，更多的分析批次超出了NDMA的可接受范圍。該公司當時在公告中表示，“出于謹慎的考慮”發(fā)出了全部召回的通知。而在同一個月，Granules制藥自愿召回了12個批次的鹽酸二甲雙胍緩釋片750mg。

2020年8月和9月，針對其二甲雙胍產(chǎn)品，Bayshore制藥和太陽制藥分別發(fā)起了自愿召回。Bayshore召回了兩個批次的鹽酸二甲雙胍緩釋片，分別為500mg（1000粒/瓶）和750mg（100粒/瓶）。而太陽制藥則召回的一個批次的二甲雙胍緩釋口服混懸液，規(guī)格為500 mg /5 mL。

到了2020年10月下旬，Marksans制藥擴大了其先前的召回范圍，包括另外的76個批次，為效期內(nèi)的鹽酸二甲雙胍緩釋片劑，涉及500 mg和750 mg，這是該公司對效期內(nèi)產(chǎn)品進行檢測后作出的謹慎決定。

在2020年底和2021年初，Nostrum實驗室發(fā)出了多次自愿召回通知。在2020年11月，該公司自愿召回了兩批鹽酸二甲雙胍緩釋片750mg、兩批500mg。宣布這些消息后，該公司于2021年1月進一步召回了另外兩批鹽酸二甲雙胍緩釋片750 mg。

雷尼替丁 (Ranitidine)

雷尼替丁是去年受NDMA雜質(zhì)困擾的另一種藥物。

2020年1月，Appco制藥和Denton制藥，對雷尼替丁產(chǎn)品進行了自愿召回。Appco召回了效期內(nèi)鹽酸雷尼替丁膠囊的所有批次，涉及150mg和300mg兩種規(guī)格。作為分包裝商，Denton制藥也召回了所有效期內(nèi)的雷尼替丁片劑150 mg和300mg。

2020年2月下旬，美國衛(wèi)生包裝公司（American Health Packaging）召回了11個批次的雷尼替丁片劑150mg，包裝規(guī)格為100粒的水泡板包裝。該公司也是分包裝商，其發(fā)起的召回是為了響應生產(chǎn)商Amneal制藥的召回行動。

其它亞硝胺相關(guān)召回

除二甲雙胍和雷尼替丁外，其它一些固體制劑產(chǎn)品也受到NDMA污染的影響。

2020年1月，美國邁蘭制藥（Mylan）召回了三批尼扎替?。╪izatidine）膠囊，涉及150mg和300mg兩種規(guī)格。該藥物的API由印度制藥商Solara Active Pharma Sciences生產(chǎn)，檢測顯示該API存在痕量的NDMA。

其它污染觸發(fā)的召回

除了NDMA污染外，制藥行業(yè)在過去一年中還不得不應對其它基于污染的召回事件。

2020年1月，Taro制藥召回了一批拉莫三嗪（lamotrigine）100mg片劑，包裝規(guī)格為100粒/瓶。該批次被的少量馬來酸依那普利（enalapril maleate）交叉污染——馬來酸依那普利是另一種藥物，為在同一家工廠生產(chǎn)的不同產(chǎn)品。

2020年5月，MasterPharm召回了一批非那雄胺 (Finasteride) 膠囊1.25mg，原因是獨立檢測實驗室在產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)存在米諾地爾（一種抗高血壓藥）污染，其含量超過FDA限度。根據(jù)公司的聲明，服用含米諾地爾污染的藥物可能會導致血壓降低、心跳加快、導致腫脹，患者有發(fā)展為心力衰竭或其它心臟損害的風險。

不合格結(jié)果觸發(fā)的召回

除了污染外，由于不符合質(zhì)量標準，還一些固體制劑被召回。

2020年4月，由于溶出試驗結(jié)果偏低，Avet制藥召回了8個批次的鹽酸四環(huán)素膠囊，規(guī)格為250 mg和500 mg，包裝規(guī)格為100粒/瓶。

類似情況下，Torrent制藥公司召回了一個批次的阿那格雷（Anagrelide）膠囊，原因是在常規(guī)質(zhì)量檢驗中發(fā)現(xiàn)的溶出度不合格。溶出度不合格會導致藥物釋放速度和程度降低，從而導致體內(nèi)可利用的阿那格雷減少。對于血小板計數(shù)升高的重癥患者，較少的阿那格雷可增加凝血（血液凝結(jié)）或出血事件風險（如心臟病發(fā)作或中風的生命危險）。

在另一種情況下，由于含量問題，召回了很多甲狀腺藥物。

2020年5月，Acella制藥召回了13批次的甲狀腺片（由左甲狀腺素和碘甲狀腺素組成），原因是這些批次是含量超標，碘甲狀腺素含量可能高達115%。而在2020年9月，Acella制藥又發(fā)起了同一產(chǎn)品的召回，原因是這些批次含量不足。

類似地，在2020年9月，RLC實驗室召回了483個批次的甲狀腺片，涉及各種含量規(guī)格和包裝規(guī)格。在這次召回中，含量也是一個顯著的問題，起因是FDA對6個批次的樣品進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其含量不足。

Ref.: F. Mirasol, “Pharma Industry Contends with Contamination-Based Recalls,” Pharmaceutical Technology’s Solid Dosage Drug Development and Manufacturing Supplement (April 2021).