4月12日，默克（Merck KGaA）宣布了berzosertib（M6620）的關(guān)鍵臨床進(jìn)展。Berzosertib是一款在研的強(qiáng)效、選擇性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑。

來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）開展的一項(xiàng)II期概念驗(yàn)證研究（NCT02487095）的結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中，berzosertib聯(lián)合化療藥物拓?fù)涮婵担╰opotecan）治療的客觀緩解率（ORR）為36%（95%CI:18.0-57.5；全部為部分緩解），大多數(shù)患者（68.0%）經(jīng)歷腫瘤消退。鉑敏感（60.0%）和鉑耐藥（30.0%）患者均觀察到緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月，6例鉑耐藥SCLC患者中有4例（66.7%）DOR大于6個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.8個(gè)月，4個(gè)月和6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為60.0%和36.0%。中位總生存期（OS）為8.5個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月總生存率分別為68.0%和32.0%。

NCI也正在開展一項(xiàng)單獨(dú)的II期試驗(yàn)，評(píng)估berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵?、拓?fù)涮婵祮嗡幆煼ㄖ委煆?fù)發(fā)性SCLC（NCT03896503）。

默克還啟動(dòng)了一項(xiàng)全球II期研究，以進(jìn)一步評(píng)估berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性鉑耐藥SCLC（DDRiver SCLC 250）的療效。首例患者已入組這項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂試驗(yàn)，該試驗(yàn)計(jì)劃納入亞洲、歐洲和北美約41個(gè)研究地點(diǎn)的約80名參與者。

拓?fù)涮婵凳荢CLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療，與低緩解率相關(guān)，尤其是在鉑耐藥疾病中。NCI研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了SCLC腫瘤由于高水平的復(fù)制應(yīng)激而容易受到ATR抑制，并且berzosertib與拓?fù)涮婵德?lián)合應(yīng)用有潛力提高拓?fù)涮婵翟诨熌退幓颊咧械寞熜?。這些數(shù)據(jù)建立在該研究I期早期的發(fā)表數(shù)據(jù)，早期數(shù)據(jù)也表明這種組合療法對(duì)鉑耐藥SCLC患者有潛在益處。

這些結(jié)果是對(duì)NCI贊助的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、II期研究（NCI protocol 9944）結(jié)果的補(bǔ)充，該研究評(píng)估了berzosertib聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)、鉑耐藥高級(jí)別漿液性卵巢癌的療效，研究結(jié)果已于2020年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》。這項(xiàng)研究是通過NCI和默克之間單獨(dú)的合作研發(fā)協(xié)議（CRADA）進(jìn)行的，結(jié)果顯示，在這種治療環(huán)境下，將berzosertib添加至吉西他濱的益處包括改善無(wú)進(jìn)展生存期。值得一提的是，這項(xiàng)研究是評(píng)估ATR抑制劑針對(duì)任何腫瘤類型的首個(gè)隨機(jī)研究。

參考來(lái)源：Merck Advances ATR Inhibitor Berzosertib in Small Cell Lung Cancer With New Published Data and Initiation of Phase II Trial With Registrational Intent