無(wú)機(jī)磷酸鹽供作藥用的歷史已經(jīng)有很久了，比如磷酸鎂和磷酸鋁可作為抗酸藥，磷酸二氫鈉可用于利尿和緩瀉，但是藥用有機(jī)磷化合物的發(fā)展過(guò)程則比較曲折。Fiske早在1929年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ATP，而且二十世紀(jì)40年代人類(lèi)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷化合物不僅僅只存在于核酸中，同時(shí)有機(jī)磷化合物也是所有細(xì)胞不可缺少的重要組成部分。但是隨著有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，雖然在農(nóng)藥界大放異彩，但是也讓“毒性有機(jī)磷”深入人心。直到抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺的研制成功，才為含磷藥物的發(fā)展帶來(lái)了曙光，經(jīng)過(guò)人類(lèi)數(shù)十年的努力，含磷藥物的研究已從抗腫瘤、殺蟲(chóng)等領(lǐng)域逐漸擴(kuò)展到了抗菌、抗病毒、強(qiáng)心、降壓、酶抑制等多個(gè)領(lǐng)域，展現(xiàn)欣欣向榮的大好局面。

01

磷酸酯類(lèi)藥物

地塞米松和倍他米松均屬于糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，二者的差異僅為C-16位的差向異構(gòu)體，研究表明，倍他米松是地塞米松療效的1.5倍。將二者C-21位的羥基與磷酸成酯后分別得到地塞米松磷酸鈉和倍他米松磷酸鈉衍生物，該前藥具有較好的水溶性，極大地改善地塞米松和倍他米松因缺少親水基團(tuán)而水溶性太小的缺點(diǎn)，可制成針劑，在一定程度上降低了地塞米松和倍他米松的鈉潴留副作用。

磷苯妥英鈉是抗癲癇藥苯妥英鈉的磷酸酯化后的前藥，于1996 年在美國(guó)上市。但相對(duì)于苯妥英鈉而言，患者的耐受性更佳，且其副作用更低，如使用磷苯妥英鈉患者發(fā)生紫色手套綜合征的幾率比使用苯妥英鈉要低得多；同時(shí)磷苯妥英鈉可進(jìn)行肌肉或靜脈注射，肌肉注射后在30 min 內(nèi)達(dá)到治療所需的血藥濃度。因此在美國(guó)，該藥物已經(jīng)替代苯妥英鈉在臨床上使用，并首選于苯二氮卓類(lèi)治療無(wú)效的痙攣性癲癇的治療，不過(guò)至今國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)其進(jìn)口及申請(qǐng)臨床。

與磷苯妥英鈉類(lèi)似，克林霉素磷酸酯是克林霉素糖環(huán)2-位羥基磷酸酯化后的衍生物，該前藥在體外無(wú)抑菌活性，但進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)磷酸酯酶水解后即可生成克林霉素而發(fā)揮抗菌活性?？肆置顾亓姿狨ポ^克林霉素的水溶性提高，可用于肌肉或靜脈注射，由于酯化后其磷酸酯高度極化，可快速的通過(guò)磷脂雙分子層，完成細(xì)胞間的擴(kuò)散，所以相對(duì)于克林霉素鹽酸鹽，其注射的疼痛感顯著降低。同時(shí)克林霉素磷酸酯也可進(jìn)行局部用藥，如用于皮膚疾病時(shí)，由于皮膚表面的磷酸酯酶活性低，水解釋放出克林霉素的速度慢，則克林霉素的副作用如腹瀉及假膜性結(jié)腸炎等發(fā)生率極低。

02

環(huán)磷酰胺

1958年環(huán)磷酰胺首次被報(bào)道具有抗癌活性，而FDA則于次年批準(zhǔn)其用于癌癥的治療。氮芥能使得堿基發(fā)生烷基化反應(yīng)從而使DNA 功能喪失，因而展現(xiàn)出抗腫瘤的活性。在對(duì)氮芥類(lèi)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)時(shí)引入磷?；鳛橥榛磻?yīng)（反應(yīng)部位是β-氯乙胺基）的載體結(jié)構(gòu)，從而構(gòu)建環(huán)磷酰胺類(lèi)抗癌藥。它們自身并不具備抗癌活性，需要在體內(nèi)被腫瘤細(xì)胞中高活性的磷酰胺酶選擇性地水解為高活性的去甲氮芥才發(fā)揮烷基化的活性。相較于活性很強(qiáng)的氮芥而言，環(huán)磷酰胺類(lèi)前藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性得到了極大的改進(jìn)，毒性大為降低。環(huán)磷酰胺環(huán)外的氯乙基移至環(huán)上的氮原子后得到異環(huán)磷酰胺，其作用機(jī)制與環(huán)磷酰胺類(lèi)似，但治療指數(shù)更高，毒性更小，與其他烷化劑無(wú)交叉耐藥性。

03

阿德福韋及其酯

阿德福韋是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷衍生的含磷抗病毒藥物，該化合物有游離的膦酸基，極性過(guò)大，脂溶性差，口服生物利用度只有10%，不利于其在胃腸道中吸收。將其膦酸基轉(zhuǎn)化為二酯衍生物后即可克服這一問(wèn)題，如將其酯化后得到的阿德福韋酯，脂溶性增強(qiáng)，在體內(nèi)被水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用，口服生物利用度可達(dá)到30%～45%；又如替諾福韋酯，相較于阿德福韋而言，其耐藥性更低，安全性更高。

由上述實(shí)例可知，在藥物設(shè)計(jì)中，一方面將藥物設(shè)計(jì)為磷酸酯或磷酰胺的形式，提高藥物的脂溶性、選擇性及生物利用度，降低副作用；另一方面，可以使原藥保留磷酸或使其成為單酯藥物，可以提高藥物的水溶性，從而制備水溶性的劑型以方便臨床使用。

參考資料：

白東魯, 陳凱先. 高等藥物化學(xué)[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2011.