如今靶向藥物研發(fā)早已成為市場(chǎng)主流。尤其是單抗藥物，憑借其高靶向性可直達(dá)病變細(xì)胞，具有減少正常細(xì)胞受損、減少副作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤等臨床治療。

與此同時(shí)，在單抗藥物的迅速發(fā)展下，大分子生物藥也早已取代傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物，成為當(dāng)下研發(fā)熱點(diǎn)。

目前，抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)涵蓋 PD-1/PD-L1、VEGF、TNFα、HER2、EGFR、CD20 等熱門(mén)靶點(diǎn)。其中，被稱(chēng)為乳腺癌「殺手」的 HER2 靶點(diǎn)藥物，憑借著雙抗和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的熱門(mén)研發(fā)，備受關(guān)注。

HER2 靶點(diǎn)藥物：乳腺癌「殺手」

乳腺癌被稱(chēng)為「粉紅殺手」，是女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的 2020 年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增人數(shù)達(dá) 226 萬(wàn)，首次超過(guò)肺癌（220 萬(wàn)例），成為全球第一大癌種，約占新發(fā)癌癥病例的 11.7%。其中，中國(guó)新發(fā)乳腺癌 41.6 萬(wàn)例，占女性新發(fā)癌癥總數(shù)的 19.9%，排名第一。

目前，乳腺癌治療包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療，根據(jù)乳腺癌不同的分子分型（主要有 ER、PR 和 HER2 三個(gè)指標(biāo)），采取不同的治療方式。

乳腺癌指南中針對(duì)乳腺癌的分子分型

資料來(lái)源：CSCO 2019、野村東方國(guó)際證券

例如，HR 陽(yáng)性主要是內(nèi)分泌治療，包括抑制雄激素轉(zhuǎn)變雌激素，降低雌二醇水平為目的的芳香化酶抑制劑、卵巢功能和孕激素抑制劑藥物；三陰性乳腺癌則仍以傳統(tǒng)的化療藥物為主；靶向藥物則普遍應(yīng)用于 HER2 陽(yáng)性的治療（乳腺癌的靶向治療，主要圍繞 HER-2 陽(yáng)性致癌位點(diǎn)來(lái)進(jìn)行）。

HER-2（人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體 2），亦稱(chēng)為 Neu、ErbB-2、CD340（分化群 340）或 p185，是一種由 ERBB2 基因編碼的蛋白質(zhì)。HER-2 基因是影響乳癌預(yù)后的一個(gè)重要因素，大約有 25%-30% 左右的乳癌患者，受到體內(nèi)癌細(xì)胞 HER-2 基因過(guò)量表現(xiàn)的影響。HER2 陽(yáng)性，意味著該基因發(fā)揮作用，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)增殖，大大增加癌細(xì)胞的侵染力。

因此，能在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的相應(yīng)治療藥物的靶向治療，可以在乳腺癌術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助、晚期一二線治療中全線得到應(yīng)用。

乳腺癌 Patient flow

來(lái)源：NCCN，CSCO，Pubmed，國(guó)金證券研究所

羅氏：HER2 靶向藥物「收割機(jī)」

如果說(shuō)諾和諾德是糖尿病市場(chǎng)的霸主、吉利德科學(xué)是治療丙肝和乙肝的「神奇公司」，那么羅氏制藥不僅是全球醫(yī)療診斷龍頭，還是 HER2 靶向藥物「收割機(jī)」。

治療乳腺癌的靶向藥物主要分為抗體類(lèi)藥物和小分子化合物兩種，前者包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，后者包括拉帕替尼、奧拉柏利、帕布昔利布等。

從產(chǎn)品數(shù)量看，手握 3 款抗 HER2 陽(yáng)性藥物和 1 款治療三陰性乳腺癌的腫瘤免疫藥物的羅氏制藥，足以證明它是乳腺癌的「克星」。

中美乳腺癌指南中主要的靶向藥物

1、曲妥珠單抗（赫賽?。?

由羅氏旗下基因泰克公司研發(fā)的曲妥珠單抗，是全球第一個(gè)靶向抗 HER2 的人源化單克隆抗體，于 1998 年獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，2002 年 9 月國(guó)內(nèi)獲批上市。

截至目前，曲妥珠單抗已獲批包括 HER2 陽(yáng)性的早期乳腺癌、HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌及 HER2 陽(yáng)性的胃食管交界處腺癌等適應(yīng)癥。

HER-2 單抗作用機(jī)制

2、帕妥珠單抗（帕捷特）

帕妥珠單抗是羅氏研發(fā)的另外一款靶向抗 HER2 的重組人源化單抗，其靶向細(xì)胞為人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 蛋白 (HER2) 的二聚化結(jié)構(gòu)區(qū)，通過(guò)抑制配體-啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的兩條主要信號(hào)通路，絲裂原-激活的蛋白 (MAP) 激酶和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和凋亡，于 2012 年 6 月獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，2018 年國(guó)內(nèi)獲批上市，并被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

3、恩美曲妥珠單抗（赫賽萊）

恩美曲妥珠單抗分別于 2013 年、2020 年在美國(guó)、中國(guó)獲批上市，是一種靶向 HER2 的抗體－藥物偶聯(lián)物（ADC），含有人源化抗-HER2 IgG1 曲妥珠單抗，該抗體通過(guò)穩(wěn)定的硫醚連接體 MCC（4-[N-馬來(lái)酰亞胺甲基] 環(huán)己烷-1-羧酸酯）與微管抑制藥物 DM1（美坦辛衍生物）共價(jià)結(jié)合，將使新輔助治療后仍殘存病灶的 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 50%。

恩美曲妥珠單抗是全球首個(gè)獲批的單藥治療實(shí)體瘤的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），也是中國(guó)第一個(gè) HER2 靶向 ADC 產(chǎn)品，填補(bǔ)了我國(guó)新輔助治療后 non-pCR HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的治療空白。

羅氏的這三大乳腺癌藥物，已建立起從最初的新輔助治療、術(shù)后的輔助治療、以及晚期一線治療全程的抗 HER2 治療體系，幫助乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)從早期到晚期的全程全覆蓋。

值得一提的是，除了 HER2 陽(yáng)性乳腺癌以外，羅氏在三陰性乳腺癌治療上也有所突破，其研發(fā)的抗 PD-L1 腫瘤免疫治療藥物阿替利珠單抗，作為全球首個(gè)治療三陰性乳腺癌的腫瘤免疫療法藥物已獲得美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)。

國(guó)內(nèi) HER2 靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

眾所周知，一旦原研藥的專(zhuān)利到期后，仿制藥就會(huì)蜂擁而至。隨著競(jìng)爭(zhēng)者越來(lái)越多，對(duì)原研藥的沖擊就會(huì)越來(lái)越大。這也是羅氏這幾年面臨的重大問(wèn)題。

盡管曲妥珠單抗自上市以來(lái)，已為羅氏貢獻(xiàn)了超過(guò) 1000 億美元的銷(xiāo)售收入，但是隨著專(zhuān)利期的到來(lái)，仿制藥陸續(xù)獲批上市，近幾年的銷(xiāo)售額也隨之下滑。

此前，赫賽汀的印度、歐盟和美國(guó)專(zhuān)利分別在 2013 年、2014 年、2019 年到期，曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥也陸續(xù)上市。其中，印度 Mylan 公司研發(fā)的 Hertraz 和韓國(guó)藥企 Celltrion 研發(fā)的 Celltrion 分別在 2013 年、2014 年獲批上市，對(duì)赫賽汀的銷(xiāo)售造成沖擊。數(shù)據(jù)顯示，赫賽汀 2019 年銷(xiāo)售額同比下降 13.5%，2020 年在新冠疫情的沖擊下，更是「雪上加霜」地大幅下降了 38%。

盡管如此，每年不斷新增病例的乳腺癌治療臨床需求還遠(yuǎn)未能滿足，市場(chǎng)的「蛋糕」依舊很大。

從國(guó)內(nèi)的在研管線看，根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)布局研發(fā) Her2 靶點(diǎn)大分子藥物的藥企超過(guò) 20 家，其中超過(guò) 10 款為 ADC 藥物，進(jìn)度最快的第一三共/阿斯利康（trastuzumab deruxtecan）、榮昌生物（RC48）、百奧泰（BAT8001）等產(chǎn)品處于 III 期臨床研究階段。

國(guó)內(nèi)在研的 HER2 單抗進(jìn)展

圖片來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）

從國(guó)內(nèi) HER2 靶點(diǎn)藥物的獲批情況看，目前進(jìn)度最快的復(fù)宏漢霖和三生國(guó)健已經(jīng)「修成正果」。

2020 年 8 月，復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥（漢曲優(yōu)）獲批上市，用于治療 HER2（人表皮生長(zhǎng)因子 2）陽(yáng)性早期乳腺癌、HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及未經(jīng)治療的 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃/食管交界處腺癌。

另外，三生國(guó)健（三生制藥）研發(fā)的伊尼妥單抗（賽普?。┯?2020 年 6 月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。據(jù)介紹，由于伊尼妥單抗與曲妥珠單抗雖然在 F(ab')2 氨基酸序列上沒(méi)有變化，但是 Fc 改了 2 個(gè)氨基酸。因此并不是曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥，而是三生制藥的獨(dú)家創(chuàng)新藥。

多方案推進(jìn) HER2 靶點(diǎn)成藥

正如前文所言，除了單抗藥物的研發(fā)以外，雙抗、ADC 等藥物的研發(fā)也處于火熱之中。慶幸的是，目前的研究成果已經(jīng)表明，HER2 靶點(diǎn)也能通過(guò)雙抗、ADC 等多方案推進(jìn)靶點(diǎn)成藥。

目前，全球已經(jīng)有兩款 HER2 ADC 藥物獲批上市，一款是前面提到的由羅氏研發(fā)的恩美曲妥珠單抗（T-DM1），另一款是阿斯利康/第一三共研發(fā)的 Enhertu（DS-8201），于 2019 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，目前適應(yīng)癥包括 HER2 陽(yáng)性乳腺癌、HER2 陽(yáng)性胃或胃食管交界（GEJ 腺癌）。

國(guó)內(nèi) HER2 ADC 藥物研發(fā)進(jìn)度靠前的是榮昌生物（III 期、NDA）、浙江醫(yī)藥（II/III 期）、東曜藥業(yè)（III 期）。其中，榮昌生物的 RC48（維迪西妥單抗）的 HER2 陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥已經(jīng)在 2020 年 8 月提交新藥上市申請(qǐng)，并獲得中國(guó)藥監(jiān)局正式受理，納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，預(yù)計(jì)最快 2021 年下半年獲批上市，而 HER2 低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥目前處于Ⅲ期臨床研究。

國(guó)內(nèi)在研的 HER2 ADC 進(jìn)展

圖片來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）

根據(jù)研究結(jié)果顯示，RC48 采用的是對(duì) HER2 具有高度選擇性的創(chuàng)新型抗體 Disitamab。與曲妥珠單抗相比，Disitamab 對(duì) HER2 親和力更高，EC50 為 6.4pM，而曲妥珠單抗的 EC50 達(dá) 20.1。由于親和度高，臨床達(dá)標(biāo)的劑量可能相對(duì)更低，副作用可能更小。

另外，康寧杰瑞研發(fā)的 KN026 是抗 HER2 雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合 HER2 的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙 HER2 信號(hào)阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單用及聯(lián)用的效果，如展示出更高的親和力，以及在 HER2 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時(shí)，KN026 對(duì) HER2 中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。

KN026 與 KN046 的協(xié)同作用機(jī)制

數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)

目前，康寧杰瑞正在進(jìn)行 KN026 的多項(xiàng)聯(lián)合療法臨床研究：例如，KN026 與賽諾菲的多西他賽聯(lián)合治療 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)；KN026 與 PD-L1/CTLA-4 雙特異性單域抗體 KN046 的聯(lián)合療法；KN026 聯(lián)合哌柏西利或 KN026 與哌柏西利和氟維司群聯(lián)合，用于曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)藥物治療失敗的 HER2 陽(yáng)性局部晚期不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，目前處于臨床Ⅱ期階段。

除此以外，北京天廣實(shí)自主研發(fā)的 MBS301（注射用重組人源化雙功能單克隆抗體 MBS 301），是一種創(chuàng)新型的 HER2 雙特異性抗體，已開(kāi)展的臨床適應(yīng)癥為 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤，目前處于臨床 1 期。

國(guó)內(nèi)在研的 HER2 雙抗進(jìn)展

圖片來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）

結(jié)語(yǔ)

總體而言，發(fā)展?jié)摿θ匀痪薮蟮娜橄侔壳耙惨廊淮嬖谖磸氐诐M足的臨床需求，手握多款 HER2 靶向藥物的羅氏，儼然成為乳腺癌市場(chǎng)的絕對(duì)霸主。

但是，就在羅氏的曲妥珠單抗專(zhuān)利到期之際，一方面國(guó)內(nèi)外的生物類(lèi)似藥陸續(xù)上市「攪局」，而在羅氏和阿斯利康/第一三共各自的 HER2 ADC 藥物獲批上市后，無(wú)疑也增強(qiáng)了榮昌生物、浙江醫(yī)藥、東曜藥業(yè)等國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)行 HER2 ADC 藥物研發(fā)的信心。

另一方面，以康寧杰瑞、北京天廣實(shí)為代表的靶向 HER2 的雙抗「破局者」，也在加快推進(jìn) HER2 靶點(diǎn)多方案成藥的可能性。

實(shí)際上，羅氏乳腺癌研發(fā)管線轉(zhuǎn)型升級(jí)的案例和多方案推進(jìn) HER2 靶點(diǎn)成藥的「破局者」，充分詮釋了當(dāng)下醫(yī)藥研發(fā)「大分子生物藥取代小分子化學(xué)藥」、「雙抗、ADC 藥物接棒單抗藥物」的趨勢(shì)。