近日，復旦張江的Trop2-ADC藥物FDA018臨床申請獲NMPA受理，不日將進入Trop-2 ADC戰(zhàn)場。

放眼全球，Immunomedics的Trop2 ADC藥物Trodelvy已經(jīng)成功示范，而第一三共/阿斯利康繼推出DS-8201后，即將祭出一款靶向Trop-2 ADC拳頭產(chǎn)品——DS-1062；聚焦國內(nèi)，云頂新耀License in Trodelvy，或將憑借這款爆品一鳴驚人，而科倫藥業(yè)、君實生物等亦不甘落后，紛紛發(fā)力臨床。但藥物的研發(fā)絕非坦途，百奧泰的Trop-2 ADC已經(jīng)折戟。

ADC在國內(nèi)的大幕正徐徐拉開，未來鹿死誰手，值得追蹤。

1、Trop-2淺析

Trop-2是由TACSTD 2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在人體不同的組織中，Trop-2表達水平不同，其中，乳腺的表達水平最高，其次是腎臟和胰臟。在腫瘤細胞中，Trop-2的表達明顯升高，包括乳腺癌、胃癌、結腸癌等。Trop-2的高表達與癌細胞的增殖、侵襲、轉移擴散息息相關，造成腫瘤患者生存期大幅縮短。

2、Trodelvy首當其沖

Sacituzumab Govitecan是首個獲批上市的Trop-2 ADC藥物，商品名Trodelvy。2020年4月，F(xiàn)DA批準了Trodelvy的上市許可，適應癥為先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌成人患者（TNBC）。僅僅過了一年，2021年4月，Trodelvy獲批局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）適應癥。

Trodelvy的TNBC適應癥的獲批上市基于ASCENT研究，實驗結果顯示，在108名曾接受過二線治療轉移性的TNBC患者中，Trodelvy的ORR達33%，其中CR為2.8%，PR為30.6%，遠高于化療組TPC（艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱）的療效。在對治療有反應的39例患者中，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為7.7個月，中位無進展生存期（mPFS）為5.5個月。

Trodelvy優(yōu)異的實驗數(shù)據(jù)源于ADC藥物的巧妙設計，Trodelvy的設計有三點顯著優(yōu)勢：

（1）Trodelvy的Payload采用了DNA拓撲異構酶抑制劑SN-38，SN-38為伊立替康的活性代謝物，與微管蛋白抑制劑相比，毒性明顯減弱。通過中等毒素Payload和高DAR的設計（DAR=7.4），降低了藥物的脫靶毒性，并提升了藥物的療效；

（2）較短的聚乙二醇單元連接體結構克服了藥物的疏水性問題，改善藥物在水中的溶解度，可能有助于對抗耐藥性；

（3）采用可裂解Linker，具有旁觀者效應。

圖：Trodelvy化學結構

數(shù)據(jù)來源：Immunomedics

3、DS-1062——第一三共/阿斯利康再度攜手

DS-1062是由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的一款Trop-2 ADC藥物，目前已啟動NSCLC的Ⅲ期臨床。DS-1062由三個部分構成：靶向Trop-2的人源IgG1單抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，以及DXd，DAR=4。

圖：DS-1062化學結構

數(shù)據(jù)來源：2019WCLC

從其結構分析，DXd的選擇與DS-8201保持一致，這種DNA拓撲異構酶抑制劑的毒性是SN-38的十倍，可更有效干擾腫瘤細胞DNA的復制和重組。但與DS-8201不同，DS-1062僅采用了DAR=4的設計，藥物的整體毒性較DS-8201有所下降。

由于均靶向實體瘤，較低的藥物毒性或須搭配更高的劑量，這點從披露的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)可以看出，WCLC19公布了DS-1062首次人體試驗數(shù)據(jù)，DS-1062的MTD和RDE為8mg/kg，顯著高于DS-8201的5.4mg/kg。但在WCLC20中，考慮到8mg/kg的間質(zhì)性肺炎的不良反應，最終MTD確定為6mg/kg。從試驗數(shù)據(jù)上，6mg/kg治療晚期NSCLC的ORR達21%，DCR達67%，PFS為8.2個月。數(shù)據(jù)十分亮眼。

圖：DS-1062 Ⅰ期數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源：2020WCLC

從Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)分析，DS-1062有望成為晚期NSCLC的新療法，目前，DS-1062對比多西他賽的晚期或轉移性NSCLC的三期臨床已經(jīng)開展。

4、云頂新耀、君實生物、科倫藥業(yè)發(fā)力

國內(nèi)針對Trop-2 ADC的藥物研發(fā)亦風起云涌，三款藥物已經(jīng)進入臨床階段，包括云頂新耀的IMMU-132、科倫藥業(yè)的SKB-264和君實生物/多禧生物的JS108。從臨床進展上，云頂新耀目前研發(fā)居前。

IMMU-132即Trodelvy，2019年4月，云頂新耀以8.35億美元獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及部分東南亞國家的獨家權益。2020年5月，Trodelvy獲NMPA批準開展針對mTNBC的Ⅰ期臨床，目前已推進至Ⅱ期臨床。

SKB-264為科倫博泰自主研發(fā)的Trop-2 ADC藥物，2020年4月9日，獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗通知書，目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床，I期主要是確定MTD，Ⅱ期目的是評估SKB264單藥治療的ORR。

JS108為君實生物/多禧生物研發(fā)的Trop-2ADC藥物，2020年7月21日，JS108獲NMPA核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，用于晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。2020年11月25日，上海君實生物的JS108的1期臨床研究已完成首例患者給藥。

除了以上三款處于臨床階段的Trop-2 ADC外，復旦張江的Trop-2 ADC正申報臨床，石藥集團、豪森藥業(yè)等Trop-2 ADC藥物處于臨床前階段，未來Trop-2 ADC領域誰主浮沉，讓我們拭目以待。