近五個月來，F(xiàn)DA已接連撤銷四個癌癥適應(yīng)癥，隨著腫瘤藥專家咨詢委員會（ODAC）會議將近，F(xiàn)DA是否還會繼續(xù)撤銷三大PD-(L)1的六個加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥，結(jié)果即將揭曉。

FDA腫瘤藥物咨詢委員會將于美國時間4月27日召開會議，討論在FDA加速審批途徑下批準(zhǔn)的默沙東的Keytruda、BMS的Opdivo和羅氏的Tecentriq三種PD-(L)1免疫療法，用于乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌和肝癌的6項適應(yīng)癥。因相關(guān)驗證性試驗的結(jié)果尚未顯示出臨床療效，委員會將重新評估是否繼續(xù)批準(zhǔn)適應(yīng)癥治療，并確定是否需要任何額外的試驗。

隨著FDA重新考慮六個加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥的最終裁決，可能會為更多制藥商在驗證性試驗失敗后如何開展下一步提供一個基準(zhǔn)。

01、6項PD-(L)1適應(yīng)癥等待審查

從此前公布的時間表來看，F(xiàn)DA專家委員會將于4月27日討論Tecentriq附條件獲批的聯(lián)合化療藥Abraxane（白蛋白紫杉醇）治療PD-L1陽性三陰性乳腺癌（TNBC）適應(yīng)癥。FDA曾基于該方案可以阻止癌癥進(jìn)展數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)此適應(yīng)癥。但一項名為“IMpassion131”的驗證性試驗顯示，與單獨(dú)化療相比，Tecentriq聯(lián)合紫杉醇不能延長新診斷TNBC患者的壽命。

4月28日，將討論Keytruda和Tecentriq在不符合順鉑化療條件的患者中一線治療膀胱癌的兩個適應(yīng)癥。重新審查的原因基于Keytruda在Keynote-361試驗中的總體生存率結(jié)果不佳，以及Tecentriq在IMvigor211試驗中用于二線治療、在IMvigor130試驗中用于一線治療的總體生存率不佳。此前，因為試驗發(fā)現(xiàn)PD-L1水平低的患者用藥后生存率降低，F(xiàn)DA已將Keytruda和Tecentriq的使用，限制在符合某些PD-L1表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)、不適合順鉑治療的膀胱癌患者一線治療適應(yīng)癥中，

4月29日，委員會將進(jìn)行關(guān)于K藥和O藥附條件獲批二線治療肝癌適應(yīng)癥的討論，此前，K藥與O藥的驗證性臨床均以失敗告終。此外，鑒于在經(jīng)治或新確診患者Keynote-061和Keynote-062研究中的失敗結(jié)果，Keytruda三線治療PD-L1陽性胃或胃食管交界處腺癌適應(yīng)癥也將被討論。

FDA官員稱，“近年來前所未有的藥物開發(fā)水平引發(fā)了全行業(yè)審查，在FDA的歷史上，此前只舉行過三次類似的會議?！睂τ贠DAC會議召開的原因，或許與制藥企業(yè)和FDA之前存在了一些分歧有關(guān)，“由于制藥企業(yè)未能自愿撤回這6項適應(yīng)癥，從而促使FDA咨詢委員會將在未來三天召開這項會議。”

02、已撤銷4項抗癌藥適應(yīng)癥

此前，F(xiàn)DA已經(jīng)開展了針對整個行業(yè)的加速審批審查。但與此次不同，包括BMS、AZ、默沙東和羅氏四家制藥商宣布自愿撤銷其加速批準(zhǔn)的抗癌藥適應(yīng)癥。

2020年12月，BMS撤回了Opdivo作為治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）藥物的適應(yīng)癥，患者在鉑基化療和至少接受一種其他治療方法后有所進(jìn)展。與其他檢查點(diǎn)抑制劑一樣，Opdivo未能達(dá)到此適應(yīng)癥中的預(yù)期臨床主要終點(diǎn)。2018年，Opdivo成為20年來首次獲批該適應(yīng)癥的新藥。

今年2月，阿斯利康在公布證實性試驗失敗后，停止使用其檢查點(diǎn)抑制劑Imfinizi治療膀胱癌。2017年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)這一適應(yīng)癥。試驗結(jié)果顯示，阿斯利康在三期臨床研究DANUBE中未能達(dá)到改善此前接受了含鉑化療的晚期膀胱癌患者整體生存率的終點(diǎn)。

羅氏也緊跟阿斯利康的腳步撤回了Tecentriq在膀胱癌中的適應(yīng)癥。Tecentriq于2016年首次獲批該適應(yīng)癥，但2017年，Tecentriq在三期臨床研究中未能達(dá)到二線治療膀胱癌的目標(biāo)，已出現(xiàn)失敗跡象。

默沙東則在3月撤回了Keytruda作為治療在鉑基化療和至少接受一種以前治療方法的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中的應(yīng)用。Keytruda于2019年首次獲批該適應(yīng)癥。但確認(rèn)性三期臨床研究KEYNOTE-604結(jié)果顯示，僅達(dá)到了兩個主要終點(diǎn)中的一個。在該研究中，Keytruda達(dá)到無進(jìn)展生存終點(diǎn)，但對于其他主要生存終點(diǎn)，沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。默沙東在宣布確認(rèn)性試驗結(jié)果后，撤回了Keytruda的適應(yīng)癥。

從主動撤銷適應(yīng)癥的公告來看，四家制藥商表示，撤銷決定是與FDA協(xié)商決定的，是對加速審批全行業(yè)審查的一部分，撤銷原因是確證性試驗不符合上市后要求（PMR）。對此，F(xiàn)DA發(fā)言人此前表示，F(xiàn)DA正在審查整個行業(yè)范圍的加速批準(zhǔn)。過去幾個月，F(xiàn)DA評估了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的加速批準(zhǔn)情況，重點(diǎn)確定哪些藥物不符合市場后要求。此外，F(xiàn)DA會定期監(jiān)測通過加速審批路徑批準(zhǔn)的藥物的狀況?！?

03、從加速到“減速”？

FDA的加速審批程序最早確立于1992年，其目的是根據(jù)經(jīng)過驗證的預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)，加快用于治療未竟醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病的藥物的批準(zhǔn)。獲得加速批準(zhǔn)的藥物需要遵守PMR，確認(rèn)其臨床獲益可轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。

確保加速審批計劃旨在盡快為未滿足醫(yī)療需求的患者帶來安全有效的藥物。FDA批準(zhǔn)一種藥物或生物制品以治療嚴(yán)重或危及生命的疾病，批準(zhǔn)測量的結(jié)果可以比驗證生存時間更早，這表明了與現(xiàn)有療法相比有意義的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)的批準(zhǔn)相比，加速審批的藥物需要開展驗證臨床獲益的上市后研究，以驗證藥品是否達(dá)到臨床終點(diǎn)，臨床終點(diǎn)需要證明受試者感受、機(jī)能或生存情況改善。

據(jù)不完全統(tǒng)計，自2010年以來，F(xiàn)DA共加速批準(zhǔn)了147個藥物適應(yīng)癥，從FDA接受申請至批準(zhǔn)，中位時間約為6個月。加速審批的藥物適應(yīng)癥以腫瘤藥物為主，其中有82％的加速批準(zhǔn)涉及腫瘤藥物，包括罕見的腫瘤類型。通過加速審批上市最多的腫瘤類型包括淋巴瘤、NSCLC、多發(fā)骨髓瘤、乳腺癌、急性或慢性白血病。

Pharma Intelligence數(shù)據(jù)顯示，2015年至2020年上半年，F(xiàn)DA加速審批的各類申請中，74%為癌癥適應(yīng)癥，占據(jù)壓倒性地位。Opdivo和Keytruda擴(kuò)展的適應(yīng)癥列表就受益于加速審批計劃，過去五年中，Keytruda已獲得13個補(bǔ)充加速審批適應(yīng)證，Opdivo也獲得了10個補(bǔ)充加速審批適應(yīng)證。

然而，藥物上市后安全性與有效性卻不盡如人意。

在FDA公布的一項針對93個加速批準(zhǔn)藥物的審查中發(fā)現(xiàn)，僅有55%在三年半的時間內(nèi)滿足了上市后要求并證實了其獲益；僅有40%通過加速批準(zhǔn)增加的適應(yīng)癥完成了所要求的確證性臨床試驗。在2019年一項關(guān)于加速審批的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA通過使用替代終點(diǎn)的加速審批程序批準(zhǔn)的癌癥藥中，只有20%在后續(xù)的確證性試驗中提高了總生存率。

雖然加速批準(zhǔn)相較于依賴主要臨床終點(diǎn)（例如總體生存期）的批準(zhǔn)平均快了3.4年，但自從加速審批計劃啟動以來，F(xiàn)DA僅撤銷了6％的腫瘤藥物加速批準(zhǔn)申請。這也讓FDA長期陷入了“對那些獲得加速有條件批準(zhǔn)的制藥商的上市后承諾監(jiān)管不力”的批評中。

“當(dāng)證實性試驗不能確認(rèn)臨床效益時，必須重新進(jìn)行評估以確定是否應(yīng)撤回批準(zhǔn)。”業(yè)內(nèi)認(rèn)為，此次FDA重新考慮六個加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥的最終裁決，可能會為制藥商在驗證性試驗失敗后如何開展下一步提供一個基準(zhǔn)。