近幾年來，為單一患者設(shè)計(jì)的個(gè)體化反義寡核苷酸療法（ASO）在治療超級(jí)罕見病方面取得了一個(gè)又一個(gè)的成功。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也曾經(jīng)報(bào)道過“救救米拉”的故事，米拉的父母為了治療她患上的罕見遺傳病，與波士頓兒童醫(yī)院的研究人員合作，在一年內(nèi)開發(fā)出一款針對(duì)她一個(gè)人的ASO療法，并且成功緩解了她的癥狀。

然而無論是對(duì)于患者還是藥物開發(fā)人員來說，開發(fā)這樣一款個(gè)體化療法需要面對(duì)很多挑戰(zhàn)。因?yàn)橥ǔ；颊叩牟∏檫M(jìn)展迅速，很短時(shí)間里就可能導(dǎo)致死亡或者終生殘疾，而且由于世界上患病的患者只有一名或者少數(shù)幾名，幾乎無法使用常規(guī)的臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)療法的療效和安全性。開發(fā)這些療法的研究人員大多數(shù)在學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)中工作，對(duì)如何推動(dòng)這種療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)也缺乏經(jīng)驗(yàn)。

今日，為了幫助研究人員開發(fā)這類針對(duì)獨(dú)一無二的患者的ASO療法，F(xiàn)DA發(fā)布了指導(dǎo)這類ASO療法非臨床檢測(cè)的指南。此前，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布指南為個(gè)體化ASO療法的IND申請(qǐng)遞交提出了指導(dǎo)。在今天發(fā)布的指南中，F(xiàn)DA對(duì)證明個(gè)體化ASO療法安全性和療效的數(shù)據(jù)提出了要求。

FDA指出，因?yàn)榛颊呷藬?shù)太少，無法通過臨床試驗(yàn)獲得療效和安全性數(shù)據(jù)，因此要求研發(fā)人員在遞交IND之前與FDA的會(huì)晤中提供令人信服的體外和/或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)療法的療效進(jìn)行概念驗(yàn)證。這些數(shù)據(jù)對(duì)于衡量患者可能獲得的益處非常重要。

在安全性方面，對(duì)于ASO療法，研究人員應(yīng)該提供數(shù)據(jù)評(píng)估它的脫靶效應(yīng)。此外，F(xiàn)DA指出，一項(xiàng)為期3個(gè)月的毒理研究可以用于支持開始在人類中進(jìn)行劑量遞增的長期治療。而對(duì)于進(jìn)展非常迅速，短期內(nèi)就可能導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)癥狀的疾病來說，F(xiàn)DA至少需要總長3個(gè)月的研究中獲得的至少兩周的數(shù)據(jù)。研究人員需要隨后定期匯報(bào)中期數(shù)據(jù)，并且在3個(gè)月的研究完成后盡快向FDA報(bào)告完整數(shù)據(jù)。

首次在人體中進(jìn)行給藥的劑量選擇十分重要，F(xiàn)DA的指南建議研究人員清晰地描述選擇起始劑量的策略并且給出理論支持，包括如何基于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)的劑量來計(jì)算在人類中使用的劑量的安全性邊界。

去年，現(xiàn)FDA代理局長Janet Woodcock博士曾經(jīng)在訪談中表示，F(xiàn)DA需要與醫(yī)藥生態(tài)圈里其它成員一起，找出支持針對(duì)超級(jí)罕見病的個(gè)體化療法開發(fā)的方法。今日FDA發(fā)布的指南向這一方向邁出了重要的一步。

參考資料：

[1] IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products: Administrative and Procedural Recommendations Guidance for Sponsor-Investigators. Retrieved April 27, 2021, from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ind-submissions-individualized-antisense-oligonucleotide-drug-products-administrative-and-procedural

[2] Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases. Retrieved April 27, 2021, from https://www.fda.gov/media/147876/download

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。