抗擊癌癥的免疫療法對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)是一種拯救生命的進(jìn)步，但是這種方法只對(duì)少數(shù)類型的惡性腫瘤有效，對(duì)大多數(shù)患有實(shí)體瘤的癌癥患者來(lái)說(shuō)，幾乎沒(méi)有治療選擇。如今，在兩項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員展示了如何設(shè)計(jì)能夠有效地對(duì)抗實(shí)體瘤的智能免疫細(xì)胞，從而為治療長(zhǎng)期以來(lái)無(wú)法用免疫療法治療的一系列癌癥打開(kāi)了大門(mén)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題分別為“SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma”和“SynNotch CAR circuits enhance solid tumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models”。

通過(guò)將基本的計(jì)算能力“編程”到旨在攻擊癌癥的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）中，這些作者已經(jīng)克服了一些主要障礙，這些障礙至今仍使這些策略無(wú)法進(jìn)入臨床。這兩篇新論文顯示，由此產(chǎn)生的“智能”療法比以前的方法更精確、更靈活、更徹底，而且這種方法可能在不久的將來(lái)就可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種影響成人和兒童的最具侵略性的腦癌，由于這種腫瘤的復(fù)雜性，醫(yī)生們還沒(méi)有用免疫療法成功地加以治療。在第一篇論文中，這些作者在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中測(cè)試了這種新的系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)，它采用兩步法獵殺癌細(xì)胞，可以完全清除小鼠大腦中的人類患者來(lái)源的腫瘤，沒(méi)有危險(xiǎn)的副作用，也沒(méi)有目前與實(shí)體瘤免疫治療有關(guān)的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在第二篇論文中，這些作者發(fā)現(xiàn)這種系統(tǒng)的組分可以像可更換的螺絲刀的頭一樣被換掉，以靶向身體其他部位中難以治療的癌癥。他們還確定了一套特別重要的“螺絲刀頭（screwdriver heads）”，它們可以成為對(duì)付卵巢癌、肺癌和其他器官癌癥的有力工具。

此外，這兩篇論文都解決了所謂的“T細(xì)胞衰竭（T-cell exhaustion）”問(wèn)題，這是一個(gè)長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)，即傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞---在一些最有前途的癌癥免疫療法背后，通過(guò)重新編程來(lái)尋找入侵者的T細(xì)胞---在與癌癥進(jìn)行長(zhǎng)期的斗爭(zhēng)時(shí)疲憊了。由此產(chǎn)生的新型智能細(xì)胞在整個(gè)戰(zhàn)斗過(guò)程中始終保持強(qiáng)大，在不直接與癌癥打交道時(shí)，通過(guò)切換到待機(jī)模式來(lái)保存能量。這些發(fā)現(xiàn)解決了所有一直阻礙著為患有這些癌癥的患者開(kāi)發(fā)免疫療法的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。這種新策略已經(jīng)準(zhǔn)備好向臨床試驗(yàn)邁進(jìn)。

將免疫療法擴(kuò)展至致命的腦癌

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種特別悲慘的癌癥，到目前為止，患者還無(wú)法從CAR-T細(xì)胞中獲益。每年，美國(guó)有超過(guò)2萬(wàn)名成年人被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或其他類型的惡性腦癌，而在目前的治療方法下，這些癌癥的預(yù)后是很糟糕的。腦瘤也是兒童癌癥相關(guān)死亡和發(fā)病的主要原因。這些作者希望能改變這種狀況。

以前的研究工作已經(jīng)確定了一種經(jīng)常在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的分子，這讓科學(xué)家們希望CAR-T細(xì)胞能夠靶向這種分子，從而清除這種致命的癌癥。盡管這種策略在殺死一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞方面很有效，但是并非所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞都顯示這種分子。這使得一些癌細(xì)胞能夠躲避CAR-T細(xì)胞療法，并最終導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

靶向其他分子會(huì)帶來(lái)相反的但同樣危險(xiǎn)的問(wèn)題。雖然有些分子存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上，但它們也存在于健康的非腦組織（比如肝臟、腎臟、食道和生殖器官）表面上。用CAR-T細(xì)胞靶向顯示這些分子的細(xì)胞，可能會(huì)損害健康組織并使患者處于危險(xiǎn)之中。這個(gè)問(wèn)題讓臨床醫(yī)生沒(méi)有一種理想的分子靶點(diǎn)，這個(gè)普遍存在的問(wèn)題阻礙了CAR-T在大多數(shù)實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

這些作者通過(guò)采用一種名為synNotch的系統(tǒng)為這個(gè)問(wèn)題設(shè)計(jì)了一種可定制的解決方案。synNotch系統(tǒng)可以讓科學(xué)家們對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行編程，使之檢測(cè)在癌細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的特定分子，從而確保CAR-T細(xì)胞只有在遇到它們靶向的分子時(shí)才會(huì)攻擊癌細(xì)胞。

為了殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這些作者采取了一種新穎的兩步法。第一步使用第一組synNotch使CAR-T細(xì)胞有能力仔細(xì)判斷它們靶向的分子是否在腫瘤中，而不是在身體的其他部位，而第二組synNotch確保強(qiáng)大和全面的腫瘤殺傷反應(yīng)。一旦CAR-T細(xì)胞確認(rèn)它們靶向的分子在腫瘤中，第二組synNotch就會(huì)被激活，使CAR-T細(xì)胞能夠根據(jù)多種腦瘤分子檢測(cè)并殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。這個(gè)兩步過(guò)程導(dǎo)致了更徹底的腫瘤殺傷，并防止腫瘤細(xì)胞積累簡(jiǎn)單的使它們能夠逃避CAR-T細(xì)胞的突變。

第一篇論文中描述的實(shí)驗(yàn)表明，這種策略是有效的。在患有人類患者來(lái)源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠中，synNotch CAR-T細(xì)胞消滅了正常T細(xì)胞或傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞無(wú)法清除的腫瘤，而且沒(méi)有危險(xiǎn)副作用的跡象。

這些作者表示，他們應(yīng)該把這些細(xì)胞看成是計(jì)算機(jī)--足夠聰明，能夠整合多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)并做出復(fù)雜的選擇。如今，他們觀察到這在一種對(duì)成人和兒童都非常致命的癌癥的真實(shí)世界模型中發(fā)揮作用。

SynNotch是一種靈活、強(qiáng)大的系統(tǒng)，用于構(gòu)建更聰明的免疫療法

第二篇論文通過(guò)為synNotch系統(tǒng)確定額外的分子靶標(biāo)，進(jìn)一步證明了這種方法的有效性。這些作者搜索了公共癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)，以便尋找在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的在靶向當(dāng)前難治性疾病的CAR-T療法中可能是有用的的分子。他們發(fā)現(xiàn)了一種叫做ALPPL2的分子，它在許多形式的癌癥中都很常見(jiàn)，包括石棉驅(qū)動(dòng)的間皮瘤以及卵巢、胰腺和睪丸惡性腫瘤。重要的是，該分子很少在健康組織中發(fā)現(xiàn)。

在對(duì)設(shè)計(jì)用于檢測(cè)ALPPL2的synNotch的測(cè)試中，CAR-T細(xì)胞能夠精確地識(shí)別并殺死間皮瘤和卵巢癌細(xì)胞。這些作者表示，這是一種完全可行的臨床級(jí)抗原，他們可以用來(lái)構(gòu)建用于人體的細(xì)胞療法。

這兩篇論文的一個(gè)引人注目的發(fā)現(xiàn)是，synNotch CAR-T細(xì)胞在整個(gè)殺癌過(guò)程中保持了穩(wěn)定的活性水平，消除了T細(xì)胞衰竭的挑戰(zhàn)，而這種衰竭阻礙了傳統(tǒng)的CAR-T療法。這些作者認(rèn)為，T細(xì)胞衰竭的發(fā)生是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的CAR-T細(xì)胞經(jīng)設(shè)計(jì)后持續(xù)表達(dá)一種殺傷開(kāi)關(guān)，這意味著它們總是處于開(kāi)啟狀態(tài)，并最終耗盡其資源，導(dǎo)致這些細(xì)胞沒(méi)有做太多事情。

這些作者發(fā)現(xiàn)，令人驚訝的是，他們的synNotch系統(tǒng)并不是這樣的。他們發(fā)現(xiàn)，synNotch CAR-T細(xì)胞一直處于待機(jī)狀態(tài)，保存它們的能量，直到它們識(shí)別出癌癥。這兩篇論文顯示，基于多種原因，這些synNotch T細(xì)胞可能比目前最先進(jìn)的CAR-T細(xì)胞技術(shù)表現(xiàn)更好。

參考資料：

Joseph H. Choe et al. SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abe7378.

Axel Hyrenius-Wittsten et al. SynNotch CAR circuits enhance solid tumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd8836.

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