小分子藥物在新藥中的地位日趨卑微，各大公司的主要盈利產(chǎn)品中小分子藥物比例越來越低?，F(xiàn)在支付部門對藥物治療價值要求提高、而傳統(tǒng)的所謂重磅藥物疾病領(lǐng)域已被成熟藥物覆蓋，新產(chǎn)品如果沒有顯著改善標(biāo)準(zhǔn)療法即使?jié)撛诨颊呷壕薮笠搽y以參與競爭、比如Esperion的降脂藥Bempedoic acid上市后銷售慘淡。制藥工業(yè)因此向?qū)？撇A斜，這些疾病可以容忍非口服和高藥價、所以不需要很多患者長時間高頻率服藥，令小分子藥物使用方便性和價格這兩個主要優(yōu)勢不再明顯。雖然小分子有口服優(yōu)勢、多數(shù)靶點是生物藥無法控制的胞內(nèi)蛋白，但小分子藥物如果不經(jīng)歷一次脫胎換骨的改變是無法適應(yīng)這個新生存環(huán)境的。

藥源解析

新藥發(fā)現(xiàn)理論上并不難，神農(nóng)嘗百草在患者篩選新化合物即可、有些藥物如阿司匹林就是這么發(fā)現(xiàn)的。但這有倫理和技術(shù)可行性雙重障礙，所以在動物模型篩選成為一個妥協(xié)。動物篩選藥物倫理問題仍然存在、但比神農(nóng)模式還是好很多，但這個模式也存在化合物太多、篩選成功率太低問題。更重要的是動物模型與人體疾病有本質(zhì)區(qū)別，所以又引進了物種差異和相關(guān)轉(zhuǎn)化問題。70年代開始制藥界開始用人體細胞和純化蛋白來篩選藥物，這雖然解決了物種差異問題、但與疾病的差距進一步拉大。細胞在培養(yǎng)皿中與在活體中生存環(huán)境完全不同，活體有各種正負反饋、血流供給養(yǎng)分、清理廢物、各種信號分子指手畫腳。體外體內(nèi)實驗只能提供復(fù)雜藥物工作過程某一個側(cè)面的信息，如何解讀這些信息是個高度復(fù)雜工作但經(jīng)常被簡單化。比如經(jīng)常見到某療法控制了小鼠腫瘤生長就被夸大成抗癌神藥，實際上這個實驗只說明該藥物在某些基因背景下限制了接種腫瘤生長。

所以新藥發(fā)現(xiàn)比量子力學(xué)的測不準(zhǔn)原來要多幾個維度，現(xiàn)在看在蛋白和細胞水平篩選化合物還是最合理的折衷、但這個策略也存在如何執(zhí)行的問題。傳統(tǒng)的所謂理性藥物設(shè)計完全圍繞酶抑制劑和受體激動劑或拮抗劑，如果一個化合物有細胞或動物活性但無法用這類邏輯框架解釋通常被列入所謂非特異活性的另類、一般不會繼續(xù)開發(fā)。這兩類基本藥物作用機制雖然非常重要，但并非藥物工作的全部機理、而且本身也都存在嚴(yán)重自身缺陷。小分子藥物優(yōu)化主要是優(yōu)化活性、選擇性、過膜性、和代謝穩(wěn)定性，如果只局限在酶抑制劑這些性質(zhì)優(yōu)化都受到一定程度限制。

比如活性與結(jié)合腔結(jié)構(gòu)、內(nèi)源性配體濃度以及與靶點結(jié)合力、和靶點本身表達水平等因素有關(guān)。有些蛋白結(jié)合腔極性很大如磷酸酶、所以要求配體極性也很大，有些疏水性極高如CETP、要求配體幾乎無法溶于水，這都嚴(yán)重影響活性配體的過膜性和代謝穩(wěn)定性。為了避免被p450氧化只能用鹵素四處封堵代謝位點，結(jié)果把p450底物變成了抑制劑。有些天然配體與靶點結(jié)合力超強、如Kras與GTP的結(jié)合，所以藥物與其競爭難度很大。還有些靶點自身濃度極高、在uM水平以上，這也令藥物無所適從。即使與靶點結(jié)合力無限大也至少需要uM濃度才能阻斷靶點功能，令安全性成為潛在隱患。

選擇性是小分子的軟肋、也是與生物藥競爭的最大劣勢。蛋白是由少數(shù)蛋白域組合而成，所以很多蛋白都有親緣關(guān)系。這令高通量篩選成為可能，但也令選擇性成為一個頭疼問題、高選擇性藥物也說不上哪天就冒出一個遠方親戚。藥物在細胞和活體內(nèi)的選擇性比純化蛋白更復(fù)雜，除了同源蛋白問題在活體內(nèi)還與其它因素有關(guān)。比如激酶都用ATP作為底物，但不同激酶與ATP的結(jié)合能力差很多，所以ATP對同一抑制劑與不同激酶結(jié)合的影響是不同。另外與靶點結(jié)合動力學(xué)也隨靶點不同而異，如koff會影響藥理活性，所以同樣結(jié)合力如果koff不同真正選擇性也不同。過膜性是小分子藥物一個主要限制因素，如果能解決這個問題活性和選擇性壓力都會降低很多、但這事也非常棘手。當(dāng)然選擇性最核心的問題是靶點蛋白通常需要99%被阻斷才會有療效、但脫靶蛋白有10%被阻斷就可能有副作用，不過這不是小分子藥物特有的障礙。

為了破局制藥業(yè)最近開始嘗試不同策略，蛋白降解可以同時解決很多上述問題。蛋白降解如PROTAC不受飽和結(jié)合動力學(xué)限制、催化劑量就可能抑制靶點活性。選擇性也增加了泛素化這個維度，所以配體選擇性不高可以通過泛素化選擇性補償。分子膠則可以解決PROTAC過膜性差的問題，但這個技術(shù)現(xiàn)在面臨評價困難。如怎么與蛋白結(jié)合、蛋白構(gòu)象如何改變才能誘導(dǎo)蛋白降解，如何在細胞水平快速高通量知道一個化合物誘導(dǎo)了哪些蛋白的降解。另一個方向是通過調(diào)控蛋白運行軌跡來改變蛋白功能，這更是個全新方向。雖然現(xiàn)在評價技術(shù)已經(jīng)有了、但建立蛋白運行與功能關(guān)系需要很多工作。有人問你這么費勁分析到底怎么起效的干嘛，為何不直接看藥物對細胞有何影響？這種所謂的表型篩選已經(jīng)用了很多年，但有表型變化還是需要知道靶點、現(xiàn)在的靶向評價還是在舊體制的框架下，所以并無法顛覆現(xiàn)有體制。

過去幾十年制藥業(yè)積累了很多非常優(yōu)秀的先導(dǎo)物，但或者因為靶點不清、或者因為選擇性不足摔倒在終點線前，這些新興技術(shù)有望令這些先導(dǎo)物完成沖刺。正確整合現(xiàn)有評價系統(tǒng)、新型技術(shù)、和各種優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物有望令小分子藥物鳳凰涅槃、再創(chuàng)輝煌，當(dāng)然具體怎么做是個三言兩語說不清的問題。