近日，江蘇恒瑞開發(fā)的CDK4/6抑制劑SHR-6390被CDE納入擬優(yōu)先審評品種公示名單，有望成為首個CDK4/6抑制劑領(lǐng)域的國產(chǎn)1類新藥；而全球首個上市的CDK4/6抑制劑Palbociclib，在剛剛過去的2020年斬獲了年銷＞50億美元的輝煌戰(zhàn)績。那么，CDK4/6在CDK家族乃至整個細胞周期中到底有多重要？CDK4/6抑制劑經(jīng)歷了怎樣的發(fā)展歷程？現(xiàn)已上市的CDK4/6抑制劑都有哪些？請看本稿件。

一、CDK4/6在細胞周期中的位置

正常細胞周期，包括DNA合成前期G1、合成期S、合成后期G2和有絲分裂期M，在阻止細胞進行異常復(fù)制方面主要有3個檢查點，分別是G1/S檢查點、G2/M檢查點和有絲分裂中-后期檢查點。

G1/S檢查點又稱起始點或者限制點，細胞內(nèi)外的各種信號在此整合，決定細胞開始第一輪增殖、分化、死亡或者退出細胞周期進入G0期。細胞周期蛋白與CDK的相互作用控制著G1/S檢查點。當(dāng)腫瘤細胞周期控制異常、生長因子表達異?；蛏L因子受體異常時，會刺激細胞產(chǎn)生高水平的細胞周期蛋白D。細胞周期蛋白D與CDK4/6的相互作用導(dǎo)致Rb(抑癌基因)過度磷酸化，介導(dǎo)細胞通過G1/S檢查點并順利進入S期，從而促進了細胞的增殖。在一些腫瘤組織中，細胞周期蛋白D表達水平顯著升高，G1/S檢查點機制被破壞，從而促進了腫瘤細胞的增殖。CDK4/6抑制劑，通過抑制CDK4/6的活性，阻斷細胞從G1期到S期的進程，降低腫瘤細胞系的細胞增殖，抑制細胞異常復(fù)制。

CDK4與CDK6有71%的氨基酸同源，都能與cyclinD的3種亞型結(jié)合(cyclinD1;cyclinD2;cyclinD3)。在促有絲分裂信號的誘導(dǎo)下，cyclinD與CDK4/6結(jié)合形成復(fù)合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F從Rb-E2F復(fù)合物解離，激活基因轉(zhuǎn)錄，使細胞從G1期進入S期。cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的持續(xù)激活可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，在乳腺癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤中均觀察到了CDK4、CDK6的擴增。另，有研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑還可以通過阻斷CDK4/LKB1相互作用，選擇性抑制LKB1缺失或突變型肺癌細胞，提示其抗腫瘤活性的發(fā)揮并不僅僅局限于Rb信號通路；再，有研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑還可以與CDK4/6以外的幾種蛋白和脂質(zhì)激酶相互作用。

圖1.1 CDK4/6參與的細胞周期

圖源：European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531

二、CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)

CDKs的研究可追溯到上世紀70年代，1985年證實了CDKs屬于蛋白激酶，1992年發(fā)現(xiàn)了第一代CDK抑制劑flavopirdol，1998年鑒定了CDK的晶體結(jié)構(gòu)；2001年，發(fā)現(xiàn)者獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在認識CDK和cyclin蛋白上所做出的卓越貢獻；后臨床試驗相繼進入到研究階段。

圖2.1 CDK4/6抑制劑發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的歷史

圖源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001

2015年首個CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）獲批上市（批準用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性進展期乳腺癌的一線、二線治療），之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西尼（abemaciclib）相繼獲批上市（批準用于激素受體陽性、HER-2陰性進展期乳腺癌的一線和后線治療）；2021年曲拉西尼（trilaciclib）也獲FDA批準上市。

圖2.2 選擇性CDK4/6抑制劑的代表性化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001

三、已上市的CDK4/6抑制劑

哌柏西利（palbociclib）

開發(fā)公司為輝瑞，經(jīng)Onyx公司的許可，對CDK4/6抑制劑palbociclib進行開發(fā)。在美國，2015年2月加速批準用于一線晚期乳腺癌；2016年2月批準與氟維司群聯(lián)合使用，用于治療內(nèi)分泌治療后疾病進展的女性HR陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2017年3月擴展到與芳香酶抑制劑聯(lián)合使用；2019年4月，F(xiàn)DA批準了該藥物用于治療男性患者的HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2016年11月該品種在歐盟獲批，2017年12月該品種在日本獲批。此外，其他類型的乳腺癌、肝癌、腦癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病等惡性腫瘤的臨床工作也在進行當(dāng)中。技術(shù)方面，部分新劑型已經(jīng)相繼開發(fā)并與美國、歐盟上市。

瑞博西尼（ribociclib）

開發(fā)公司為諾華，與Astex Pharmaceuticals共同合作研究開發(fā)。2017年3月瑞博西尼在美國獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的一線治療；2017年5月FDA又批準了瑞博西尼片和來曲唑的藥物組合；2018年7月再批準瑞博西尼聯(lián)合芳香酶抑制劑用于一線治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女HR陽性/HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2017年8月該品種在歐盟獲批。此外，其他類型的乳腺癌、畸胎瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、脂肪肉瘤、NSCLC、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等惡性腫瘤的臨床工作也在進行當(dāng)中。

阿貝西尼（abemaciclib）

開發(fā)公司為禮來。2017年10月阿貝西尼在美國獲批上市，適應(yīng)癥為單藥或與氟維司群聯(lián)用用于二線治療HR陽性/HER2陰性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2018年2月FDA又批準了該藥與芳香酶抑制劑聯(lián)合使用作為內(nèi)分泌治療的初始療法，用于治療HR陽性/HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性。

2018年9月阿貝西尼在歐盟獲批上市；2018年11月在日本獲批上市。此外，其他類型的乳腺癌、套細胞淋巴瘤、MCL、脂肪肉瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、間皮瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、胃食管腺癌、膽管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的臨床工作也在進行當(dāng)中。

曲拉西尼（Trilaciclib）

開發(fā)公司為G1 Therapeutics（前為G-Zero Therapeutics）；2021年3月獲美國FDA批準上市，是一款降低廣泛期小細胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制頻率的藥物，是首款獲批用于該適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑。此外，TNBC、尿路上皮癌、NSCLC等惡性腫瘤的臨床工作也在進行當(dāng)中。

四、小結(jié)

CDK4/6抑制劑的成功，與該激酶位于細胞周期中的位置和作用自然密不可分，可有效的控制G1期到S期的過程；同時，CDK4/6抑制劑的開發(fā)周期已經(jīng)有十多年之久，較其他亞型抑制劑的開發(fā)時限要多很多；再者，4個抑制劑的上市，大大夯實了該靶點藥物的基礎(chǔ)，已初步解決了大部分的臨床需求。故，在即將迎來國產(chǎn)新藥推廣上市的同時，如何能做出更好的差異性，將更加值得關(guān)注。

參考來源：

1.https://finance.sina.com.cn/realstock/company/sh600276/nc.shtml

2.European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531

3.Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001

4.FDA官網(wǎng)

5.CNKI信息