頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上，近日發(fā)表的一篇研究論文為新的抗癌療法指出了方向。來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科研團隊發(fā)現(xiàn)了專門保護細胞線粒體的一套抗氧化系統(tǒng)，可以對抗細胞的特殊死亡過程——鐵死亡。基于對這一機制的理解，研究人員通過臨床前研究表明，靶向該系統(tǒng)的抑制劑可以促進癌細胞死亡，抑制腫瘤生長，有望開發(fā)為強大的抗癌藥物。

線粒體是細胞的產(chǎn)能中心，但在產(chǎn)能過程中生成的活性氧（ROS）會破壞線粒體膜，形成有毒的脂質(zhì)過氧化物。當脂質(zhì)過氧化物過度積累，細胞觸發(fā)特定的死亡程序，這種死亡形式被稱為鐵死亡（ferroptosis）。

鐵死亡是近年新確認的一種細胞死亡形式，引起了科學(xué)界的極大興趣。癌細胞生長活躍，尤其需要抑制脂質(zhì)過氧化物的堆積才能防御鐵死亡；反過來，如何誘發(fā)鐵死亡被看作一種關(guān)鍵的腫瘤抑制機制。

“通過理解鐵死亡以及細胞如何防御鐵死亡，我們可以制定治療策略來阻斷那些防御機制并觸發(fā)細胞死亡。”這項研究的共同通訊作者甘波誼教授指出。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是細胞防御鐵死亡的一種關(guān)鍵機制。而在這項研究中，甘教授領(lǐng)銜的團隊使用GPX4抑制劑處理癌細胞，尋找細胞能利用的其他保護和修復(fù)機制。

代謝組學(xué)分析的結(jié)果指向了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），這是位于線粒體內(nèi)膜的一種酶，通常參與嘧啶生物合成途徑。在GPX4低表達的腫瘤細胞中，假如DHODH活性喪失，會導(dǎo)致線粒體中脂質(zhì)過氧化物的積累，激活細胞發(fā)生鐵死亡。

相反在缺少DHODH的情況下，高表達GPX4的細胞仍能繼續(xù)防御鐵死亡。這些結(jié)果表明，DHODH和GPX4構(gòu)成了線粒體中對抗氧化損傷的雙重防御體系。

▲研究機制示意圖：DHODH作為抗氧化劑，有助于修復(fù)線粒體膜脂質(zhì)，保護細胞免于鐵死亡（圖片來源：參考資料[2]）

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊接下來測試了一種抗癌新療法的潛力：靶向抑制癌細胞中的DHODH。甘教授指出：“我們發(fā)現(xiàn)了DHODH對于細胞防御鐵死亡起著關(guān)鍵作用，我們可以用臨床測試過的療法對這一點加以利用?！?

研究人員將GPX4低表達的人腫瘤細胞移植到小鼠身上，采用了一種現(xiàn)有的DHODH抑制劑brequinar進行治療。果不其然，DHODH的功能喪失成功誘發(fā)了細胞鐵死亡，阻止了腫瘤的生長。

而在GPX4高表達的癌癥模型中，單獨使用brequinar雖不能直接誘導(dǎo)鐵死亡，但能與另一種已獲批上市的鐵死亡誘導(dǎo)劑sulfasalazine聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同作用，達到抑制腫瘤生長的效果。

總結(jié)起來，這項重要發(fā)現(xiàn)為開發(fā)鐵死亡相關(guān)抗癌藥物提供了重要的策略參考。“我們能夠?qū)﹁F死亡防御機制的理解轉(zhuǎn)化為一種新的治療策略，臨床前研究顯示出了這一前景?！备式淌谥赋觯拌F死亡在多種類型的癌細胞中活躍，因此我們認為這一發(fā)現(xiàn)可能具有廣泛的意義，特別是對于GPX4表達低的癌細胞?！?

值得一提的是，一些DHODH抑制劑已經(jīng)在針對其他適應(yīng)癥的多項臨床試驗中進行測試，有望快速地進入抗癌藥物開發(fā)的相關(guān)臨床試驗。