根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示信息，本周已有多款創(chuàng)新藥獲得臨床試驗默示許可，包括ASBT抑制劑、FXR激動劑、抗VEGF抗體、非共價BTK抑制劑、蛋白修復療法等，涵蓋癌癥、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛風、糖尿病、慢性乙肝等多種適應癥。其中，多款新藥曾獲FDA授予的突破性療法認定和快速通道資格。本文將分享其中部分新藥信息（排名不分先后），僅供讀者參閱。

1、Mirum Pharmaceuticals：maralixibat口服溶液

作用機制：ASBT抑制劑

公開資料顯示，maralixibat是Mirum公司開發(fā)的一種口服的選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（ASBT）抑制劑。ASBT存在于小腸內，它介導腸內膽汁酸的吸收，并幫助其循環(huán)回肝臟。Maralixibat可以使更多的膽汁酸隨糞便排出，防止過量膽汁酸積累，控制與膽汁淤積性肝病相關的極度瘙癢。2019年10月，美國FDA已授予該藥突破性療法認定，用于治療1歲及以上Alagille綜合癥（ALGS）兒童患者的瘙癢癥狀。本次在中國，該藥獲批的臨床研究適應癥為——膽道閉鎖患者肝門腸吻合術后治療。

2、禮來：LOXO-305

作用機制：非共價BTK抑制劑

LOXO-305是禮來（Eli Lilly and Company）公司收購Loxo Oncology獲得的一款高度特異性、非共價BTK抑制劑，旨在克服對共價BTK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。它對BTK C481突變體仍然具有抑制活性，其非共價抑制機制讓它在BTK周轉率高的情況下仍然可以抑制BTK的活性。此次LOXO-305在中國獲批多項臨床，擬開發(fā)適應癥有：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL），套細胞淋巴瘤（MCL）。此前，該產(chǎn)品已在名為BRUIN的全球性1/2期臨床試驗中獲積極結果，對經(jīng)治MCL患者客觀緩解率（ORR）達到52%，對CLL/SLL患者ORR達到63%。

3、康方生物：AK109注射液

作用機制：抗VEGFR-2單抗

AK109是康方生物研發(fā)的一款VEGFR-2新型全人源化單克隆抗體藥物，可用于治療多種惡性腫瘤。根據(jù)康方生物早前發(fā)布的公告，AK109不具有抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）活性，能夠高親和力地與人VEGFR-2蛋白特異性結合，阻斷VEGF與VEGFR-2的結合，有效抑制VEGF/VEGFR-2結合所誘導的血管內皮細胞增殖，從而干擾腫瘤新生血管形成，抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。該藥本次獲批的臨床研究適應癥為——晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌。

4、Kodiak Sciences：KSI-301注射液

作用機制：抗VEGF抗體

KSI-301是Kodiak公司開發(fā)的一款新型抗VEGF抗體。該藥的新穎之處在于具有延長的眼睛半衰期，這意味著它能在眼中長時間停留，增加了兩次眼內注射之間的時間間隔，有望減少注射頻率，提高患者的治療依從性。Kodiak公司擬開發(fā)該藥作為一線藥物，以改善視網(wǎng)膜血管疾病患者的預后，并為糖尿病眼病患者提供更早的治療，預防他們視力下降。全球范圍內，KSI-301已處于2b/3期臨床試驗階段。該藥本次在中國獲批的臨床研究適應癥為——糖尿病黃斑水腫（DME）繼發(fā)視覺損害、視網(wǎng)膜靜脈阻塞。

5、歌禮子公司甘萊制藥：ASC42片、ASC40片

作用機制：FXR激動劑、FASN抑制劑

歌禮子公司甘萊制藥本次有兩款1類新藥獲批臨床，分別為ASC42片和ASC40片，它們擬開發(fā)的適應癥均為成人NASH。其中，ASC42是一種新型高效選擇性非甾類法尼醇X受體（FXR）激動劑。FXR是肝臟中大量表達的一種核受體，是研究人員開發(fā)改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化藥物的一個重要靶點。據(jù)介紹，ASC42是由專有技術開發(fā)的口服片劑，具有室溫下穩(wěn)定的特點。2020年12月，F(xiàn)DA授予ASC42快速通道資格，用于治療NASH。

另一款為ASC40（TVB-2640），它是歌禮引進的一種潛在的“first-in-class”、可口服的脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑。FASN是脂肪酸從頭合成（DNL）途徑中的一種關鍵酶，該通路導致非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中產(chǎn)生多余的脂肪，并激活纖維化和炎癥機制。2021年3月，歌禮合作伙伴Sagimet Biosciences宣布，ASC40已獲得FDA快速通道資格，用于非酒精性脂肪性肝炎。

6、泰諾麥博生物：TNM002注射液

作用機制：抗破傷風毒素單抗藥物

TNM002是泰諾麥博生物開發(fā)的一款天然全人源單克隆抗體藥物。臨床前研究結果顯示，該候選藥特異性強、安全性好，且具有極高的中和破傷風毒素的能力。2020年11月，TNM002在澳洲獲批1期臨床。2021年3月，該藥再次在美國獲批開展臨床研究。該藥本次在中國獲批的臨床研究適應癥為——預防破傷風。破傷風是一種由破傷風梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的破傷風毒素引起的急性感染性疾病，患者目前存在巨大的未滿足臨床需求。根據(jù)泰諾麥博生物官方資料，作為利用基因重組技術生產(chǎn)的新一代全人源單克隆抗體藥物，TNM002有望給破傷風患者帶來一種新的治療方案。

7、富士藥品/衛(wèi)材：dotinurad片

作用機制：選擇性抑制尿酸鹽轉運蛋白

公開資料顯示，dotinurad是富士藥品（FUJI YAKUHIN）研發(fā)的一種新型痛風和高尿酸血癥治療藥物。2020年2月，衛(wèi)材（Eisai）宣布已與富士藥品就dotinurad達成許可協(xié)議，獲得它在中國的獨家開發(fā)和銷售權。Dotinurad通過選擇性抑制與腎臟中尿酸重吸收有關的尿酸鹽轉運蛋白，抑制尿酸重吸收并降低血液中尿酸水平。此次，dotinurad在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于痛風治療。

8、君圣泰：HTD1801膠囊

作用機制：多功能小分子藥物

HTD1801是君圣泰自主研發(fā)的一種口服多功能小分子藥物，是由兩個活性基團的離子鹽組成的新型分子實體。該產(chǎn)品曾先后兩次獲得FDA授予的快速通道資格，分別用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和NASH。在動物實驗中，HTD1801可以改善肝臟組織學特征，降低炎癥，降低肝臟膽固醇和甘油三酯水平，并且能夠降低血清中的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平和提高胰島素敏感性。此次該產(chǎn)品在中國獲批臨床，擬用于改善2型糖尿病患者血糖控制。值得一提的是，此前HTD1801已在NASH合并二型糖尿?。═2DM）患者中開展的美國2a期臨床試驗中，達到了主要終點及多個重要的次要終點。

9、PTC Therapeutics：ataluren口服混懸液顆粒

作用機制：蛋白修復療法

Ataluren是由PTC Therapeutics研發(fā)的一種治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的蛋白修復療法，已經(jīng)在歐盟、俄羅斯等國家和地區(qū)獲批上市。此次該產(chǎn)品在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于無義突變型DMD。在大約13%的DMD患者中，無義突變會造成終止密碼子的出現(xiàn)，從而導致蛋白合成過程提前終止，生成功能缺失的抗肌萎縮蛋白。Ataluren能夠通過與終止密碼子結合，讓負責轉譯RNA的核糖體在讀到終止密碼子的地方添加一個氨基酸，而不是停止轉譯過程，進而恢復抗肌萎縮蛋白的正常表達。

10、Aligos Therapeutics：ALG-010133注射液

作用機制：寡核苷酸聚合物

ALG-010133是Aligos公司針對慢性乙型肝炎開發(fā)的系列候選藥物之一。它是一種寡核苷酸聚合物（STOP），旨在抑制乙型肝炎病毒中S抗原的轉運。Aligos曾在新聞稿中表示，ALG-010133可以增強患者免疫系統(tǒng)受損的能力，并改善慢性乙型肝炎的病毒清除率。此次該產(chǎn)品在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于慢性乙型肝炎的治療。

注：原文有刪減

參考資料：

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved May 25 2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#

[2] Aligos Therapeutics, developing several different hep B and NASH treatments, files for $100M IPO raise. Retrieved September 29, 2020, from https://endpts.com/aligos-therapeutics-developing-several-different-hep-b-and-nash-treatments-files-for-100m-ipo-raise/

[3] 衛(wèi)材和富士藥品就治療痛風和高尿酸血癥的藥物Dotinurad達成協(xié)議. Retrieved Feb 25，2020, from https://www.prnasia.com/story/273397-1.shtml

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