多年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在各種類型的真核細(xì)胞中（包括人類細(xì)胞），普遍存在一類叫作LanCL的蛋白，然而始終不了解它的功能。近日，在伊利諾伊大學(xué)香檳分校（University of Illinois Urbana-Champaign）與牛津大學(xué)（University of Oxford）的合作之下，科學(xué)家們首度揭示，LanCL蛋白有著逆轉(zhuǎn)蛋白損傷的重要功能，它能通過(guò)添加谷胱甘肽修飾蛋白損傷位點(diǎn)，使異常激活的激酶失活。

這篇論文近日發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，代表著科學(xué)家們經(jīng)過(guò)二十多年，為理解這類蛋白質(zhì)在真核細(xì)胞中的重要性邁出關(guān)鍵一步。

科學(xué)家們很早就在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)一種叫作LanC的酶，能夠產(chǎn)生被稱為lanthipeptides的小蛋白。Lanthipeptides能夠在被修飾后的絲氨酸或蘇氨酸上添加一個(gè)巰醇基團(tuán)。此后，科學(xué)家在不同的真核細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了類似的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)因此被叫做LanC-Like蛋白或LanCL蛋白。

“幾乎在所有復(fù)雜生物體中都存在LanCL蛋白，包括人類。盡管科學(xué)家們已經(jīng)對(duì)這類蛋白質(zhì)進(jìn)行了超過(guò)20年的研究，但我們依然不清楚它們的功能，先前的諸多假設(shè)都被后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明不成立?！?本論文通訊作者之一Wilfred van der Donk教授解釋道。

2015年，科學(xué)家對(duì)這種蛋白在真核細(xì)胞中功能的研究終于有了第一個(gè)突破。伊利諾伊大學(xué)香檳分校生物化學(xué)系Satish Nair教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)解析了細(xì)菌中一種含LanC蛋白的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，該蛋白能與激酶結(jié)合，這種酶通過(guò)添加磷酸基團(tuán)修飾蛋白質(zhì)。

受這一發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，研究人員測(cè)試了LanCL蛋白是否也能與真核細(xì)胞中的激酶結(jié)合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，真核細(xì)胞中的LanCL蛋白果然能與各種激酶結(jié)合，包括AKT和mTOR。

那么在真核細(xì)胞里，LanCL蛋白與激酶結(jié)合起到什么作用呢？

▲從激酶中去除磷酸基團(tuán)可以激活它們，并引發(fā)體內(nèi)各種問(wèn)題。而LanCL將谷胱甘肽添加到這些激酶中，從而導(dǎo)致激酶失活。（圖片來(lái)源：參考資料 [1]）

酶介導(dǎo)的損傷修復(fù)或緩解，雖然常見(jiàn)于核酸，但對(duì)于蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)卻十分罕見(jiàn)。蛋白質(zhì)損傷的例子是人類蛋白組上，磷酸化絲氨酸或蘇氨酸氨基酸會(huì)在發(fā)病和衰老過(guò)程中生成脫氫丙氨酸/脫氫丁胺（Dha/Dhb）。牛津大學(xué)化學(xué)系Benjamin Davis教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，消除激酶中的一個(gè)特殊磷酸基團(tuán)會(huì)導(dǎo)致它們被異常激活，引起蛋白質(zhì)功能紊亂。

當(dāng)體內(nèi)存在異常激活的激酶時(shí)，它會(huì)引起癌癥在內(nèi)的各種問(wèn)題。Van der Donk教授說(shuō)：“我們意識(shí)到，當(dāng)LanCL蛋白缺失時(shí)，細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)大問(wèn)題，因?yàn)橛挟惓＜せ畹募っ冈诩?xì)胞內(nèi)四處游蕩，細(xì)胞需要關(guān)閉這些激酶?！倍鳯anCL就在這一過(guò)程中扮演了重要的角色。有關(guān)通過(guò)將谷胱甘肽添加到被消除磷酸基團(tuán)的激酶中，能夠讓這些激酶再度失活，從而防止功能失調(diào)的激酶造成細(xì)胞損傷。

這些蛋白質(zhì)的重要性在小鼠實(shí)驗(yàn)中格外明顯?！叭狈anCL蛋白的小鼠，有三分之一會(huì)在4到6個(gè)月大時(shí)，在健康狀況下突然死亡?！?本論文共同通訊作者Jie Chen教授表示，“但我們至今還不明白原因是什么?！?

總而言之，LanCL能夠催化向蛋白質(zhì)中的Dha / Dhb添加谷胱甘肽，從而驅(qū)動(dòng)不可逆的C-谷胱甘肽化，讓激酶失活。然而，其他問(wèn)題接踵而至：LanCL是否會(huì)影響其他蛋白？LanCL導(dǎo)致小鼠早夭的具體分子機(jī)制是什么？LanCL還有哪些作用，存在其他可能靶標(biāo)嗎？這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步的研究來(lái)回答。

參考資料：

[1] Lai, K. Y. et, al. (2021). LanCLs add glutathione to dehydroamino acids generated at phosphorylated sites in the proteome. Cell, 184(10), 2680–2695.e26. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.001

[2] Researchers piece together the LanCL puzzle. May 4, 2021, from https://chemistry.illinois.edu/news/2021-05-04/researchers-piece-together-lancl-puzzle