北京時間5月25日，國際免疫學頂級期刊Immunity在線發(fā)表了南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京大學現(xiàn)代生物研究院合作的最新成果。孫倍成教授和林安寧教授領(lǐng)銜的研究團隊揭示了肝臟炎癥反應(yīng)促進肝癌發(fā)生發(fā)展的新機制，為肝癌患者的個體化治療提供了新的靶點。

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。而中國更是肝癌大國，以最常見的原發(fā)性肝癌類型——肝細胞癌（HCC）來說，全球近一半新發(fā)病例發(fā)生在中國。

乙肝病毒感染、飲酒、致癌基因DNA損傷和肥胖等多種因素，均能夠誘導(dǎo)炎性腫瘤微環(huán)境，促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。在這項工作中，研究團隊證明，肝細胞轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性異常，無論是缺失或增高，通過不同分子機理都會誘導(dǎo)炎性腫瘤微環(huán)境，從而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。

利用兩種不同的小鼠肝癌模型，研究人員通過單細胞測序深度分析了肝癌微環(huán)境中肝癌細胞和巨噬細胞的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細胞中轉(zhuǎn)錄因子Miz1缺失，產(chǎn)生了高表達NF-κB下游炎癥因子的特異性“炎性”肝細胞亞群，激活腫瘤浸潤巨噬細胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，增強肝臟炎癥反應(yīng)，促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。

進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，定位于肝細胞胞漿中的Miz1蛋白，受腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)的蛋白水解調(diào)控，在肝癌進程中表達量下調(diào)，從而釋放出與Miz1結(jié)合的癌蛋白MTDH，增強了蛋白激酶IKK對MTDH的磷酸化，促進肝細胞中NF-κB的激活及其下游炎癥因子的表達。

值得注意的是，Miz1的這一機制并不依賴于其轉(zhuǎn)錄因子的功能。在相當一部分臨床肝癌患者中，Miz1在肝癌組織中低表達，伴隨著MTDH磷酸化的增強和分泌炎癥因子肝細胞的增加。同時，Miz1蛋白的表達也被證實與肝癌患者的生存率和復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，是獨立的預(yù)后關(guān)聯(lián)因素。

▲研究機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

總的來說，本研究基于多組學分析，利用多種體內(nèi)、體外實驗，揭示了在肝癌發(fā)展過程中肝細胞中Miz1蛋白缺失通過MTDH激活NF-κB、增強炎癥的具體機制，提出了作為肝腫瘤主體的肝細胞驅(qū)動促癌炎癥的重要假說。

論文通訊作者孫倍成教授評價說：“炎癥與腫瘤一直是我們研究的重點，我們此項研究揭示了肝細胞Miz1的缺失通過激活促炎巨噬細胞途徑促進肝癌發(fā)生，這意味著Miz1缺失的肝癌患者，靶向促炎巨噬細胞的治療效果會更好，我們團隊正在開發(fā)Miz1的模擬多肽及針對MTDH磷酸化的抗體，來針對肝癌進行精準靶向治療?！?

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Wenjie Zhang et al., (2021) The zinc finger protein Miz1 suppresses liver tumorigenesis by restricting hepatocyte-driven macrophage activation and inflammation. Immunity. Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.04.027