近日，CDE官網(wǎng)公示，安進(jìn)（Amgen）旗下新藥鹽酸依特卡肽注射液（etelcalcetide，商品名Parsabiv）的上市申請(qǐng)獲CDE受理^【1】。該藥已于2017年在美國(guó)獲批，用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT），針對(duì)那些接受血液透析治療的成人慢性腎臟疾?。–KD）患者。

在了解這款藥物之前，我們先來(lái)了解下腎病患者為何會(huì)發(fā)生SHPT。

SHPT是慢性腎臟?。–KD）患者常見(jiàn)且嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一^【2】。當(dāng)腎功能減退時(shí)，由于活性維生素D減少、高磷血癥、低血鈣等因素刺激甲狀旁腺使之增生肥大并分泌過(guò)多的甲狀旁腺激素（PTH）。而PTH分泌增加可進(jìn)一步引起鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致纖維性骨炎和混合型骨病，出現(xiàn)骨和肌肉疼痛，肌無(wú)力及骨折。嚴(yán)重SHPT患者可出現(xiàn)皮膚瘙癢、高鈣血癥、心血管疾病、肌肉壞死、精神失常甚至死亡。

SHPT的治療可以先通過(guò)藥物控制高磷血癥、維持血鈣水平達(dá)標(biāo)。如果甲狀旁腺激素水平仍然沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)值，則可以采用活性維生素D以及擬鈣劑等藥物治療。

目前，全球范圍內(nèi)共有三種擬鈣劑批準(zhǔn)上市，分別為Cinacalcet(西那卡塞)，Etelcalcetide，Evocalcet。西那卡塞是目前唯一進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的擬鈣劑。

01

三款擬鈣劑的作用機(jī)理

擬鈣劑是一種作用于鈣敏感受體（CaSR）的變構(gòu)激動(dòng)劑，通過(guò)結(jié)合至器官組織中的CaSR，提高CaSR對(duì)鈣離子的敏感性，從而激活CaSR產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用。

西那卡塞一方面可通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀旁腺腺體的鈣敏感受體，提高胞外鈣離子敏感性，從而抑制PTH的合成，另一方面，可上調(diào)甲狀旁腺鈣敏感受體mRNA和維生素D受體mRNA的轉(zhuǎn)錄與翻譯，以抑制PTH的合成^【3】。

依特卡肽的作用機(jī)制與西那卡塞相似，其末端的半胱氨酸可以直接同鈣敏感受體上482位的半胱氨酸通過(guò)二硫鍵引起鈣敏感受體變構(gòu)激活，從而起到降低循環(huán)血液中PTH和鈣離子濃度的作用。依特卡肽屬于長(zhǎng)效制劑^【4】。

Evocalcet是目前最新的擬鈣劑，藥理作用與西那卡塞相似，其研發(fā)的目的是為了降低消化道的不良反應(yīng)。目前Evocalcet的研究較少，仍期待后續(xù)繼續(xù)研究。

02

依特卡肽臨床療效

依特卡肽 vs 安慰劑^【5】

依特卡肽的獲批主要基于一項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照研究，該研究共納入1023例中度至嚴(yán)重SHPT患者。受試者平均年齡58.2歲，男性患者占60.4%。透析后隨機(jī)給予依特卡肽 (n?=?503) 和安慰劑(n?=?513)，（1次/周）。依特卡肽起始劑量為5mg，治療第5、9、13、17周根據(jù)PTH水平和血清鈣水平增加藥量2.5 mg（最大劑量15mg）。每周檢測(cè)1次血鈣和血磷水平，每?jī)芍軝z測(cè)1次PTH水平。主要終點(diǎn)：20-27周PTH水平相比基線(xiàn)下降30%。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依特卡肽 組達(dá)到主要終點(diǎn)的患者人數(shù)顯著高于安慰劑組（74.0% vs 8.3%，P < 0.001，95% CI：65.7%）。最常見(jiàn)的不良事件為血鈣降低，需補(bǔ)充鈣、含鈣磷酸鹽結(jié)合劑或活性維生素D類(lèi)似物。

依特卡肽vs 西那卡塞^【5】

在一項(xiàng)依特卡肽和西那卡塞療效對(duì)比的研究中，共納入683 例中重度SHPT患者。受試者平均年齡為54.7歲，男性占56.2%。隨機(jī)給予依特卡肽+安慰劑（n = 340）和西那卡塞+安慰劑（n = 343）。依特卡肽起始劑量為5 mg，3次/周，血液透析后使用，可根據(jù)PTH水平增加2.5 mg或5 mg。西那卡塞的起始劑量為30 mg/天。主要終點(diǎn)為20-27周PTH 水平相比基線(xiàn)下降30%以上時(shí)依特卡肽非劣效性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依特卡肽的有效性與西那卡塞相近，PTH水平相比基線(xiàn)下降30%以上的患者比例為68.2% vs 57.7%（95%CI：-17.5%至-3.5%，非劣效性P < 0.001）。此外，依特卡肽組患者PTH水平相比基線(xiàn)下降50%以上的患者比例為52.4%，而西那卡塞PTH水平相比基線(xiàn)下降50%以上患者比例為40.2%，依特卡肽的有效性較高（P = 0.001；95%CI：4.7%-19.5%）。

由此可見(jiàn)，依特卡肽的療效優(yōu)于安慰劑、不低于西那卡塞。不過(guò)與西那卡塞不同，依特卡肽是一款多肽類(lèi)藥物，通過(guò)靜脈注射給藥，每周三次（西那卡塞口服每天兩次），依特卡肽給藥次數(shù)少，患者依從性好，且不易復(fù)發(fā)，有良好的臨床應(yīng)用前景。

03

市場(chǎng)前景

西那卡塞作為首個(gè)獲批的口服擬鈣劑，最早于2004年3月在美國(guó)獲批上市，商品名Sensipar；同年12月在歐洲獲批上市，商品名Mimpara。2014年，西那卡塞進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名：蓋平。在《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年)》中，西那卡塞被收錄為鈣穩(wěn)態(tài)藥乙類(lèi)，適用于血液透析且有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者^【6】。

2015年，西那卡塞銷(xiāo)售額突破10億美元。2018年，西那卡塞銷(xiāo)售額曾達(dá)峰值，創(chuàng)造17.74億美元的銷(xiāo)售額。不過(guò)近兩年由于專(zhuān)利到期以及競(jìng)品的獲批上市，西那卡塞銷(xiāo)售額出現(xiàn)跳崖式下滑。

依特卡肽在2017年上市后銷(xiāo)售額逐年攀升，2020年銷(xiāo)售額達(dá)到7.16億美元，預(yù)計(jì)有望成為銷(xiāo)售額突破十億美元的重磅產(chǎn)品。

Evocalcet于 2018年3月在日本被批準(zhǔn)用于治療維持性透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，目前該藥在國(guó)內(nèi)處于三期臨床階段。

甲狀旁腺是人體生命必須的腺體，SHPT是接受透析治療的慢性腎病患者中常見(jiàn)且嚴(yán)重的代償失調(diào)疾病，是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類(lèi)型之一，也是慢性腎臟病終末期維持性透析患者透析時(shí)最主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。

2012年中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)中末期腎病患者數(shù)量約200萬(wàn)人，透析率只有不到20%，SHPT在礦物質(zhì)及骨代謝紊亂(CKD-MBD)患者中的轉(zhuǎn)化率接近50%。而透析率在發(fā)達(dá)國(guó)家（美國(guó)、歐洲、日本）為90%。

據(jù)此可以預(yù)判，我國(guó)未來(lái)SHPT的人數(shù)會(huì)隨著慢性腎臟病的診斷、檢測(cè)、治療水平的提高等，釋放較大增長(zhǎng)空間。

參考：

1.Retrieved May 18, 2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21；

2.Secondary Hyperparthyroidism: Pathogenesis, Diagnosis, Preventive and Therapeutic Strategies. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 04 April 2017.

3.Ivanovski O，Nikolov IG，Joki N, et al. The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient (apoE-/-)mice[J].Atherosclerosis.

4.依特卡賽肽：治療慢性腎病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)新藥[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2017.

5.Etelcalcetide Lowers PTH in Patients on Dialysis. Medscape.January 13, 2017.

6.國(guó)家醫(yī)保局, 人力資源社會(huì)保障部. 關(guān)于印發(fā)《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年)》的通知. 醫(yī)保發(fā)〔2020〕53號(hào), 2021-01-12.