來源：醫(yī)藥魔方


6月3日，羅氏新一代抗CD20單抗奧妥珠單抗正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市，同時(shí)批準(zhǔn)2個(gè)適應(yīng)癥，包括：①奧妥珠單抗與化療聯(lián)用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于初治的濾泡性淋巴瘤患者。②奧妥珠單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療無緩解或治療期間/治療后疾病進(jìn)展的FL患者。

濾泡性淋巴瘤(FL)是一種典型的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，起源于B淋巴細(xì)胞。是第2種最常見的NHL形式，約占所有NHL病例的17%。

CD20是一種跨膜磷蛋白，位于B淋巴細(xì)胞表面。B淋巴細(xì)胞是由骨髓內(nèi)多能干細(xì)胞分化而成，其發(fā)育經(jīng)過祖B細(xì)胞（Pro-B），前B細(xì)胞（Pre-B），不成熟B細(xì)胞（Immature B）以及成熟B細(xì)胞（Mature B）幾個(gè)階段。成熟B細(xì)胞被釋放至淋巴組織，可繼續(xù)分化為漿細(xì)胞（Plasma Cell）。CD20作為B細(xì)胞的表面抗原，出現(xiàn)在前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段，但是CD20并不表達(dá)在造血干細(xì)胞，祖B細(xì)胞以及成熟的漿細(xì)胞上。

除在正常B細(xì)胞中表達(dá)外，CD20還在B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，以及和涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細(xì)胞中表達(dá)，所以CD20抗原成為淋巴癌、白血病和某些自體免疫等疾病治療的目標(biāo)靶點(diǎn)。

目前已開發(fā)的CD20單抗根據(jù)它們與CD20結(jié)合的方式和殺死CD20陽性細(xì)胞的主要機(jī)制，分為I型或II型。I型CD20單抗主要通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）、抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）殺死腫瘤細(xì)胞，但不會(huì)引起腫瘤細(xì)胞直接死亡；而II型CD20單抗主要通過直接激活細(xì)胞內(nèi)死亡信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞直接死亡、參與ADCC或抗體依賴細(xì)胞吞噬作用（ADCP），但不參與CDC。

抗CD20單抗藥物自問世以來，也經(jīng)過一系列的優(yōu)化和改良。第一代是以利妥昔單抗為代表的人鼠嵌合單抗；第二代是以奧法妥木單抗（商品名Arzerra）為代表的全人源單抗，降低了異源性。而今日在國內(nèi)獲批上市的奧妥珠單抗（商品名Gazyva）則是第三代Fc段經(jīng)修飾的II型CD20單抗。與利妥昔單抗和奧法妥木單抗相比，奧妥珠單抗CDC效應(yīng)更弱，但是ADCC、ADCP更強(qiáng)，并且具有更強(qiáng)的直接B細(xì)胞殺傷效應(yīng)。

代號(hào)為GADOLIN的開放標(biāo)簽、多中心、III期臨床研究評(píng)估了奧妥珠單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療無緩解或治療期間/治療后疾病進(jìn)展的FL患者療效。

在初步分析時(shí)，中位觀察時(shí)間為21.1個(gè)月。研究結(jié)果顯示，苯達(dá)莫司汀組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.8個(gè)月，奧妥珠單抗+苯達(dá)莫司汀組中位PFS未達(dá)到（PFS HR=0.48,95%CI:0.34-0.68;p<0.0001）。

而最終的分析包括335例患者，有171例隨機(jī)接受苯達(dá)莫司汀單獨(dú)治療，164例隨機(jī)接受奧妥珠單抗+苯達(dá)莫司汀治療?？傮w中位觀察時(shí)間為52.2個(gè)月(范圍:0-100.9個(gè)月)，聯(lián)合治療組有66例死亡(40.2%)，苯達(dá)莫司汀組有85例死亡(51.3%)(OS HR=0.71,95%CI:0.51,0.98)。

代號(hào)為GALLIUM的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期研究對(duì)奧妥珠單抗在初治FL中的療效進(jìn)行了探索，該研究對(duì)比了奧妥珠單抗（G）聯(lián)合化療和傳統(tǒng)的利妥昔單抗（R）聯(lián)合化療在既往未接受過治療的CD20陽性FL患者中的療效。研究顯示：R-化療方案和G-化療方案患者PFS達(dá)到3年的患者比例分別為80.0%和73.3%。相比于R-化療方案，G-化療方案化療使FL患者的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了34％。

安全性方面，奧妥珠單抗組3-5級(jí)不良事件發(fā)生率高于利妥昔單抗組(74.6%vs 67.8%)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也高于利妥昔單抗組(46.1%vs 39.9%)。兩組死亡發(fā)生率相似，奧妥珠單抗組為4.0%，利妥昔單抗組為3.4%。目前NCCN指南、CSCO指南均已將奧妥珠單抗聯(lián)合化療方案納入FL的一線治療推薦。