乳腺癌是全球女性因癌癥死亡的主要原因，每天全球都有大約1700人因該病而死亡；盡管絕大多數(shù)乳腺癌都是可以治療的，但最具侵襲性的乳腺癌亞型—三陰性乳腺癌（TNBC）具有較高的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移潛力大，且往往會(huì)對(duì)常規(guī)療法產(chǎn)生一定的耐受性，從而導(dǎo)致患者預(yù)后和生存質(zhì)量較差。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy”的研究報(bào)告中，來自麥吉爾大學(xué)健康中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過進(jìn)行一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的靶向性組合性療法或能有效降低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的腫瘤生長，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助開發(fā)治療三陰性乳腺癌的新型一線靶向性療法，并有望迅速過渡到人體的臨床試驗(yàn)階段。

研究者Jean-Jacques Lebrun說道，目前針對(duì)三陰性乳腺癌并沒有靶向性療法，化療治療甚至還會(huì)使得這些腫瘤富含癌癥干細(xì)胞，且會(huì)對(duì)患者帶來不利影響，正如我們?cè)诖饲把芯恐杏^察到的那樣。雖然大多數(shù)乳腺癌都有三種常見的主要受體中的一種，這就好像療法的入門閘口一樣，即雌激素受體、孕激素受體和一種稱之為人類表皮生長因子受體（HER2）的蛋白質(zhì)，但三陰性乳腺癌并沒有上述三種受體，這類乳腺癌亞型因此而得名；利用諸如基因編輯和全基因組分子方法，研究人員識(shí)別出了兩種通路或能在治療性策略中被靶向作用。

首先，在第一部分研究中，研究人員識(shí)別出了150個(gè)新型基因，其要么能誘導(dǎo)腫瘤形成（致癌），要么會(huì)抑制腫瘤形成（腫瘤抑制子），為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員在三陰性乳腺癌臨床前小鼠模型中對(duì)近乎2萬個(gè)基因（整個(gè)人類基因組）進(jìn)行了篩選，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，他們分別切掉了每個(gè)基因并誘導(dǎo)其喪失功能（即基因敲除），截止到目前為止，很少有研究在全基因組范圍內(nèi)使用這些體內(nèi)CRISPR篩選技術(shù)。

隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌中，致癌通路mTOR會(huì)被激活，而另外一條名為Hippo的腫瘤抑制子通路則會(huì)被抑制，這或許就能幫助解釋為何這些腫瘤如此具有侵襲性和致命性。為了確定本文研究結(jié)果的治療相關(guān)性，研究人員又進(jìn)行了進(jìn)一步的深入研究。通過注意破壞所有基因的功能，他們發(fā)現(xiàn)了兩種能參與腫瘤發(fā)育調(diào)節(jié)的主要途徑，如果利用現(xiàn)有的藥物來阻斷致癌通路的激活，并加入一種能促進(jìn)腫瘤抑制子同路的藥物，研究人員或許就會(huì)在阻斷癌癥形成過程中取得一定的治療效果。

隨后研究人員分析了能靶向作用這些途徑的現(xiàn)有藥物，并進(jìn)行了體內(nèi)和體外試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩種有效的藥物：Torin1和維替泊芬（verteporfin）；Torin1是一種能阻斷mTOR信號(hào)同路的第二代藥物；而Torin1則是一種通常用于治療視網(wǎng)膜眼病的藥物，其能模擬Hipp通路。研究人員將這兩種藥物混合在一起，并利用是學(xué)模型和一種藥理學(xué)手段來確定是否這兩種藥物是獨(dú)立作用的還是協(xié)同作用的。

研究人員的研究發(fā)現(xiàn)超出了他們的預(yù)期，這兩種藥物能以協(xié)同的方式來發(fā)揮作用，而且利用細(xì)胞和患者機(jī)體衍生的異種移植模型進(jìn)行研究后他們發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物或能有效減少腫瘤在體內(nèi)和體外的生長。實(shí)驗(yàn)中，研究人員注意到，維替泊芬或能通過細(xì)胞凋亡來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而另一方面Torin1則是通過一種非細(xì)胞凋亡的機(jī)制—巨胞飲（macropinocytosis）的過程來誘發(fā)細(xì)胞死亡，巨胞飲是一種被稱為“細(xì)胞飲水”的內(nèi)吞過程，其能允許細(xì)胞外的所有營養(yǎng)物質(zhì)和液體內(nèi)吞入細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)爆以及災(zāi)難性的細(xì)胞死亡。

研究者說道，巨胞飲是一種天然的機(jī)制，癌細(xì)胞會(huì)利用巨胞飲來作為自身的優(yōu)勢(shì)，從而快速生長和增殖；如今研究者意識(shí)到，當(dāng)將上述兩種藥物一起使用時(shí)，Torin1就能利用這一機(jī)制從而促進(jìn)維替泊芬進(jìn)入到細(xì)胞中，進(jìn)而增加后期細(xì)胞凋亡的效果，而正是這種協(xié)同過程就能使得上述兩種藥物有害抑制腫瘤的形成。

本文研究結(jié)果確定了一種新方法，即通過同時(shí)靶向作用促癌和抑癌的機(jī)制或信號(hào)通路，來有效抑制腫瘤形成，并減輕腫瘤的負(fù)擔(dān)，即腫瘤的尺寸、體內(nèi)的癌癥水平等，而針對(duì)三陰性乳腺癌患者所提出的靶向性組合性療法或能幫助填補(bǔ)轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究領(lǐng)域的一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)空白。綜上，本文研究強(qiáng)調(diào)了在癌癥研究中利用體內(nèi)CRISPR基因組篩查在識(shí)別臨床相關(guān)和創(chuàng)新性癌癥治療性模式方面的強(qiáng)大力量和穩(wěn)健性。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Dai, M., Yan, G., Wang, N. et al. In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy. Nat Commun 12, 3055 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23316-4

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