今天著名化學(xué)生物學(xué)大佬Schreiber創(chuàng)建的Kojin Therapeutics獲得Polaris Partners領(lǐng)投的6000萬(wàn)美元A輪支持, Newpath Partners、Cathay Health、艾博維、拜耳、和Dana-Farber跟投。Kojin的技術(shù)平臺(tái)是所謂“細(xì)胞狀態(tài)”殺傷藥物，第一個(gè)通過(guò)鐵死亡誘導(dǎo)劑殺傷鐵死亡敏感狀態(tài)的耐藥腫瘤、但據(jù)說(shuō)也可能把這個(gè)平臺(tái)擴(kuò)展到其它疾病治療。另一位化學(xué)生物學(xué)大牛、腫瘤耐藥專家Cravatt是創(chuàng)始人之一。根據(jù)有限的公開(kāi)信息Kojin還是一個(gè)臨床前研究企業(yè)，預(yù)計(jì)3-4年進(jìn)入臨床。

藥源解析

細(xì)胞有十幾種已知死亡方式，但也有人認(rèn)為這個(gè)分類過(guò)于隨意、只是三四種死亡方式的不同解讀。細(xì)胞凋亡是最常見(jiàn)的細(xì)胞死亡方式，這種所謂程序性死亡比較有秩序、后事安排妥當(dāng)，所以對(duì)還要繼續(xù)過(guò)日子的活細(xì)胞影響較小。一般認(rèn)為放療、化療殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過(guò)誘導(dǎo)凋亡，但在不同體系里凋亡的成分并不相同。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的BCL抑制劑可能是個(gè)例外，應(yīng)該是徹底通過(guò)凋亡殺傷腫瘤。腫瘤耐藥有多種機(jī)制，除了靶點(diǎn)變異、表達(dá)外排泵外還可以重組內(nèi)部結(jié)構(gòu)關(guān)閉凋亡程序。Schreiber小組發(fā)現(xiàn)這些關(guān)閉凋亡程序的腫瘤細(xì)胞對(duì)脂類分子的需求大增，所以帶來(lái)潛在藥物干預(yù)機(jī)會(huì)、因?yàn)樗囊晃粚W(xué)生Brent Stockwell十年前曾發(fā)現(xiàn)一種叫做鐵死亡的殺傷細(xì)胞方式正是通過(guò)脂分子氧化。

Stockwell也是生物制藥界的名人，曾參與創(chuàng)建了CombinatoRx。他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)篩選平臺(tái)尋找老藥的創(chuàng)新組合，當(dāng)然這個(gè)策略最后并未成功，這家公司幾度更名、最后被一家仿制藥公司收購(gòu)。2012年他在哥倫比亞大學(xué)的小組發(fā)現(xiàn)了一類依賴胞內(nèi)鐵（但其它金屬不行）催化的細(xì)胞膜氧化機(jī)制，能夠破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)所謂的鐵死亡。因?yàn)樗劳龇绞脚c凋亡不同，對(duì)腫瘤微環(huán)境和藥物敏感性要求也不同。一般認(rèn)為鐵死亡的免疫原性強(qiáng)于凋亡，事實(shí)上所有細(xì)胞死亡方式都比凋亡免疫原性強(qiáng)。這可能也是腫瘤遭遇伏擊時(shí)首選凋亡的原因，棄車保帥、斷臂求生，以保留部分耐藥克隆準(zhǔn)備東山再起。

Kojin沒(méi)有公布鐵死亡誘導(dǎo)劑的具體項(xiàng)目，但十有八九這個(gè)領(lǐng)域最成熟靶點(diǎn)、一個(gè)叫做GPX4的過(guò)氧化酶，因?yàn)镾chreiber是GPX4分子探針ML210 的發(fā)明人（見(jiàn)下圖分子結(jié)構(gòu)）。鐵死亡是因?yàn)榘麅?nèi)還原劑不足而導(dǎo)致ROS失控，GPX催化谷胱甘肽氧化、形成可以還原ROS的GSSG。所以抑制GPX可以增加ROS，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡。ROS是高活性物質(zhì)、必須管制，所以細(xì)胞內(nèi)的氧化態(tài)需要嚴(yán)格控制。不難理解參與調(diào)控機(jī)制很多、現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)一些其它靶點(diǎn)參與鐵死亡，但都是相對(duì)早期。這些靶點(diǎn)、包括GPX也成藥性較差，藥物化學(xué)是個(gè)挑戰(zhàn)。除了Kojin、一個(gè)WashU科學(xué)家創(chuàng)立的Accuronix 也有一個(gè)鐵死亡資產(chǎn)ACXT-3102，是鐵死亡誘導(dǎo)劑愛(ài)拉斯汀與σ-2受體配體偶聯(lián)藥物。