今日，《柳葉刀-腫瘤學(xué)》和《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》分別發(fā)表了RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）精準(zhǔn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺癌患者的重要臨床試驗結(jié)果。這項名為ARROW的試驗表明，對于RET融合陽性NSCLC患者和RET變異甲狀腺癌患者，普拉替尼是一種新的、耐受性良好、有效的每日一次口服治療選擇。

在這兩大癌種的特定患者中，普拉替尼帶來持久緩解，而且無論患者是否既往接受過其他治療，都能獲益。

研究者之一，MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）Mimi Hu博士指出，“相比較于現(xiàn)有的多激酶抑制劑，作為一款高度特異性RET抑制劑，普拉替尼帶來了更高的緩解率和更耐受的副作用。開發(fā)新型精準(zhǔn)療法對這些患者至關(guān)重要?！?

“這標(biāo)志著向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)范式轉(zhuǎn)變的另一個里程碑?！痹囼炇紫芯繂T，MD安德森癌癥中心Vivek Subbiah教授表示。

RET靶向治療為何受關(guān)注？

轉(zhuǎn)染重排（RET）激活性融合和突變是許多癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。據(jù)統(tǒng)計，約1%-2%的NSCLC患者和約10%-20%的甲狀腺乳頭狀癌患者攜帶RET融合，約90%的晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）患者攜帶RET突變。此外，致癌的RET融合也在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌癥類型中以較低頻率出現(xiàn)。因此，RET基因變異具有成為開發(fā)“不限癌種”療法靶點的潛力。

目前，包括手術(shù)、放療、化療和免疫療法在內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療對RET融合陽性實體瘤患者的療效有限。Subbiah教授指出，“攜帶RET基因變異的癌癥患者需要個體化治療?！?

在早期臨床試驗中，一些具有抗RET活性的多激酶抑制劑，包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德替尼（vandetanib）和樂伐替尼（lenvatinib），均顯示出了一定的臨床活性，但具有較高的治療相關(guān)毒性。這些試驗證明，RET變異是相關(guān)癌癥的可靶向驅(qū)動因素，但選擇性RET抑制劑或?qū)⒏冒l(fā)揮作用。

普拉替尼正是一款強(qiáng)效、高選擇性靶向致癌性RET變異（包括可預(yù)見的耐藥突變）的口服精準(zhǔn)療法，能夠特異性強(qiáng)力抑制驅(qū)動許多癌癥類型的RET變異。此次《柳葉刀》兩大子刊齊發(fā)表的，是普拉替尼在臨床試驗中針對兩大癌種的不凡表現(xiàn)。

兩大癌種患者高緩解率

ARROW是一項多隊列1/2期臨床試驗，在包括中國在內(nèi)的13個國家地區(qū)共71個臨床中心開展，試驗招募了攜帶RET變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人患者。在2期試驗中，患者每日口服一次400 mg普拉替尼，至疾病進(jìn)展、不耐受，或患者退出試驗，或研究者決定停止治療。試驗主要終點是總體緩解率（ORR）和安全性。

在NSCLC隊列中，此次分析共納入了233例RET融合陽性NSCLC患者。其中92例接受過含鉑化療，29例此前沒有接受過系統(tǒng)治療。在基線疾病可測量的患者中，評估數(shù)據(jù)顯示：

• 在既往未接受系統(tǒng)治療的患者中，普拉替尼治療實現(xiàn)了70%的總體緩解率和11%的完全緩解率。中位緩解持續(xù)時間為9個月，中位無進(jìn)展生存期為9.1個月。
• 在接受過含鉑化療的患者中，普拉替尼也帶來了61%的總體緩解率和6%的完全緩解率。距離首例緩解中位隨訪時間12.9個月時，中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到。中位無進(jìn)展生存期為17.1個月。

▲RET融合陽性NSCLC患者的中位緩解時間（A、B）和無進(jìn)展生存期（C、D）。紅線為既往接受過含鉑化療，藍(lán)線為未接受過系統(tǒng)治療。（圖片來源：參考資料[1]）

甲狀腺癌隊列共包括122例RET突變甲狀腺髓樣癌患者和20例RET融合陽性甲狀腺癌患者。

• RET突變甲狀腺髓樣癌患者中：此前未經(jīng)治療者，總體緩解率達(dá)到71%；此前已接受過卡博替尼和/或凡德替尼的患者中，總體緩解率為60%。
• RET融合陽性甲狀腺癌患者，總體緩解率達(dá)到89%。

在兩個隊列中觀察到的治療耐受性都良好。在所有233例RET融合陽性NSCLC患者中，常見的3級或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是中性粒細(xì)胞減少癥（43例[18%]）、高血壓（26例[11%]）和貧血（24例[10%]）；14例NSCLC患者（6%）因TRAE停止治療，沒有與治療相關(guān)的死亡。

在所有142例RET變異的甲狀腺癌患者中，常見（≥10%）3級及以上TRAE包括高血壓（24例[17%]）、中性粒細(xì)胞減少癥（19例[13%]）、淋巴細(xì)胞減少（17例[12%]）和貧血（14例[10%]）；5例患者（4%）因TRAE停藥，1例（1%）患者因TRAE死亡。

惠及更多中國患者

基于ARROW研究此前公布的數(shù)據(jù)，普拉替尼已在美國獲批用于治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

普拉替尼也是首個在中國獲批上市的RET抑制劑。今年3月，普拉替尼已獲批用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。普拉替尼的甲狀腺癌適應(yīng)癥也有望加速在中國獲批，已于4月被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入擬優(yōu)先審評，擬定適應(yīng)癥為符合特定條件的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者RET融合陽性甲狀腺癌患者。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Justin F Gainor, et al., (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study, The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00247-3

[2] Vivek Subbiah, et al., (2021). Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00120-0

[3] Targeted therapy pralsetinib safely effectively treats lung and thyroid cancers with RET alterations. Retrieved June 10, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/uotm-ttp060921.php

[4] 基石藥業(yè). Retrieved June 10, 2021, from https://www.cstonepharma.com/