近幾十年來，細(xì)胞外小泡(EVs)作為細(xì)胞間通訊的主要媒介，參與了多種重要的生理和病理過程，引起了人們的極大關(guān)注。它們幾乎由所有類型的細(xì)胞分泌，并攜帶生物活性物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，這些物質(zhì)可以從宿主細(xì)胞傳遞給受體細(xì)胞，從而引發(fā)受體細(xì)胞的表型和功能變化。新近研究表明，EVS在重塑腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)中起重要作用。來源于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的EV介導(dǎo)近端和遠(yuǎn)端的相互通訊，決定腫瘤的命運和抗腫瘤的療效。本文就EVS在重塑時間和調(diào)節(jié)腫瘤特異性免疫中的作用及其研究現(xiàn)狀作一綜述。作者主要討論了腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞之間通過EVS的遞送相互調(diào)節(jié)，還描述了目前研究的局限性，并討論了進(jìn)一步研究的方向。

腫瘤不僅包括不同亞群的腫瘤細(xì)胞，還包括與腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、天然和獲得性免疫細(xì)胞(如單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞)、血管系統(tǒng)、分泌因子和廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)網(wǎng)絡(luò)，統(tǒng)稱為腫瘤微環(huán)境(TME)。酸度、缺氧和營養(yǎng)缺乏是TME的共同特征，在腫瘤進(jìn)展過程中提供了強(qiáng)大的選擇壓力。腫瘤在惡劣和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中發(fā)展，細(xì)胞間的通訊通過各種信號網(wǎng)絡(luò)發(fā)生，這些信號網(wǎng)絡(luò)在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。TME中的細(xì)胞間通訊介質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、信號分子及其受體、腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外小泡。

細(xì)胞外小泡(EVs)是幾乎所有類型的細(xì)胞都能分泌的膜包裹小泡，它們可以將生物活性物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物)從宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)移到鄰近的受體細(xì)胞和遠(yuǎn)端受體細(xì)胞，從而在細(xì)胞外空間協(xié)調(diào)一個持久的通訊網(wǎng)絡(luò)。腸病毒廣泛存在于血液、尿液、唾液和母乳等體液中，具有生物相容性、生物屏障通透性、低毒和低免疫原性等特性。由于這些獨特的特征，EV被認(rèn)為是很有前途的臨床生物標(biāo)志物和納米載體，能夠?qū)膊∵M(jìn)行非侵入性的早期診斷、監(jiān)測和治療。Ev最初被認(rèn)為是清除不需要的細(xì)胞成分的"廢物處理手段"；相反，它們現(xiàn)在被認(rèn)為是參與各種基本生理和病理過程的細(xì)胞間調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)。在TME中，來自不同來源的EV，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞，在腫瘤進(jìn)展的多個方面發(fā)揮著不同的關(guān)鍵作用。在這篇綜述中，作者提供了對EVS的生物發(fā)生、排泄和攝取的最新見解，并重點介紹了EVS在重塑腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)中的作用。最后討論了當(dāng)前研究的局限性和進(jìn)一步研究的方向。

腫瘤微環(huán)境被認(rèn)為是一個復(fù)雜的環(huán)境，以缺氧、低pH和營養(yǎng)缺乏為主要特征，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常與腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞進(jìn)行通訊，以支持腫瘤的發(fā)展。腫瘤微環(huán)境應(yīng)激已被證明在腫瘤免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。例如，微環(huán)境酸中毒可以誘導(dǎo)廣泛的免疫逃逸機(jī)制的啟動，通過這種機(jī)制，腫瘤細(xì)胞損害免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的抗腫瘤活性，并促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞亞群的積累和激活，如髓系來源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而有利于腫瘤的進(jìn)展。許多研究表明，通過細(xì)胞外小泡傳遞腫瘤產(chǎn)生的抑制或激活分子信號可以導(dǎo)致腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞重新編程，使免疫細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。

腫瘤來源的EV通過招募和誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞(包括調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和中性粒細(xì)胞)的分化來發(fā)揮免疫抑制活性，這些細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和中性粒細(xì)胞。腫瘤來源的EV已被證明可以調(diào)節(jié)Breg細(xì)胞的促腫瘤特性。肝細(xì)胞癌(HCC)來源的胞外體高遷移率族蛋白1(HMGB1)可誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域1(Tim-1)+Breg細(xì)胞增殖，這些細(xì)胞通過分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)和損害CD8+T細(xì)胞功能而產(chǎn)生免疫抑制的微環(huán)境。同樣，腫瘤來源的胞外體轉(zhuǎn)化生長因子β(tgf-β)參與了外周血中前體細(xì)胞對treg細(xì)胞的擴(kuò)增，擴(kuò)增后的細(xì)胞可以產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β(tcf-β)，進(jìn)而發(fā)揮抑制作用。髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)也被腫瘤來源的EVS激活。一個例子是腫瘤來源的胞外表面蛋白72 kDa熱休克蛋白(Hsp72)，它可以通過Hsp72-Toll樣受體2(TLR2)軸介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)激活來觸發(fā)MDSCs的T細(xì)胞依賴性免疫抑制功能。此外，腫瘤來源的外切體可以通過轉(zhuǎn)化生長因子-β介導(dǎo)的抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞溶解功能，使單核細(xì)胞向MDSCs分化。

腫瘤細(xì)胞外小泡在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用

圖片來源：https：//doi.org/10.1016/j.canlet.2021.05.032

近幾十年來，對細(xì)胞外小泡的生物學(xué)、功能和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的了解已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步的研究，以完全解決EV亞型的準(zhǔn)確分類，并闡明這些EV如何在腫瘤進(jìn)展和腫瘤免疫治療中發(fā)揮多種作用。來源細(xì)胞對EVS的選擇性分選，受體細(xì)胞對某些EVS的特異性攝取，以及EV貨物在受體細(xì)胞中的獨特功能，似乎是EVS在當(dāng)時不同功能的主要決定因素。對不同EV亞群的生物發(fā)生、性質(zhì)和有效成分的研究進(jìn)展，不僅有助于理解EV亞群在當(dāng)時的功能作用，而且有助于識別臨床生物標(biāo)志物和設(shè)計治療腫瘤的藥物干預(yù)措施。盡管人們對胞外囊泡的興趣與日俱增，為利用胞外體和胞外體作為臨床生物標(biāo)記物、腫瘤疫苗和藥物載體開辟了一條道路，但挑戰(zhàn)依然存在。目前還不清楚哪些細(xì)胞類型適合生產(chǎn)臨床級EV。此外，臨床急需規(guī)?；腅V純化、生產(chǎn)和保存技術(shù)。還應(yīng)提高EVS的抗原或藥物載藥率，以開發(fā)令人滿意的EV疫苗和抗腫瘤療法。總之，深入了解EVS在腫瘤免疫微環(huán)境中的不同作用以及開發(fā)精確設(shè)計EVS的方法將有助于EV抗腫瘤治療。

參考資料

Pei-Pei Hou et al. Extracellular vesicles in the tumor immune microenvironment. Cancer Lett. 2021 May 31； 516： 48-56. doi： 10.1016/j.canlet.2021.05.032.

本文來源自生物谷，更多資訊請下載生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)