胞外體已經(jīng)成為細(xì)胞間通訊的重要媒介。缺氧被廣泛認(rèn)為是腫瘤侵襲性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并顯著影響腫瘤細(xì)胞的外切體釋放。然而，來自缺氧性肺腺癌(LUAD)細(xì)胞的外切體的作用還知之甚少。近日，福建醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院胸外科研究者在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research的雜志上發(fā)表了題為"Hypoxic tumor-derived exosomal miR-31-5p promotes lung adenocarcinoma metastasis by negatively regulating SATB2-reversed EMT and activating MEK/ERK signaling"的文章。本研究表明，外體miR-31-5p在LUAD的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，可以作為L(zhǎng)UAD的診斷生物標(biāo)志物。

肺癌是一種高度惡性的腫瘤，在世界范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的死亡率居于首位。最常見的肺癌類型是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，可進(jìn)一步分為大細(xì)胞肺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和肺腺癌(LUAD)三種亞型。后者是最常見的類型，占所有肺癌的40%。超過50%的LUAD患者最初被診斷為晚期轉(zhuǎn)移性疾病，而這些患者的5年存活率只有4%。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境(TME)在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)甚至轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著極其重要的作用。缺氧，定義為缺氧狀態(tài)，是TME的共同特征，通過激活缺氧信號(hào)通路加速腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)表明，缺氧相關(guān)生物標(biāo)志物的異常表達(dá)與較差的臨床結(jié)局密切相關(guān)。然而，目前尚不清楚腫瘤細(xì)胞如何在低氧條件下與其微環(huán)境溝通，從而表現(xiàn)出更具侵襲性的表型。

胞外體由一類大小為50-150 nm的膜結(jié)合胞外小泡組成。幾乎所有類型的細(xì)胞都可以在多囊泡小體或成熟內(nèi)小體與細(xì)胞膜融合后釋放外切小體。早期的一個(gè)假說支持這樣一種觀點(diǎn)，即外泌體起到了車庫(kù)袋的作用，可以消除不起作用的細(xì)胞成分。隨后，人們發(fā)現(xiàn)外切體攜帶著各種生物活性分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和非編碼rna，它們可以傳遞給受體細(xì)胞，并對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生生理或病理效應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的外泌體通過誘導(dǎo)自分泌/旁分泌腫瘤發(fā)生、血管生成、TME重塑、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成來調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展。MicroRNAs(MiRNAs)是一小類內(nèi)源性非編碼RNA，是腫瘤外體攜帶的主要生物活性成分。外切體包裹的miRNAs調(diào)節(jié)受體細(xì)胞中的基因表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲性和侵襲性。

低氧已被證明可以刺激外切體的釋放，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容和功能的顯著改變，表明外切體在遠(yuǎn)距離細(xì)胞間通訊中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Li等報(bào)道，缺氧通過HIF-1α和HIF-2α依賴的方式顯著增加外體miR-21的表達(dá)，顯著增強(qiáng)口腔鱗癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。此外，Tadokoro等人發(fā)現(xiàn)，缺氧的白血病細(xì)胞負(fù)責(zé)外切體介導(dǎo)的miR-210的轉(zhuǎn)移，以促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮管的形成。這些發(fā)現(xiàn)表明，來自低氧細(xì)胞的外切體可以改變其靶細(xì)胞的miRNA圖譜，并誘導(dǎo)細(xì)胞表型的改變。

含miR-31-5p的低氧外切體通過負(fù)調(diào)控SATB2逆轉(zhuǎn)的EMT和激活MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至常氧細(xì)胞促進(jìn)LUAD侵襲和遷移的示意圖

圖片來源：https：//doi.org/10.1186/s13046-021-01979-7

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)缺氧增加了LUAD細(xì)胞外切體的釋放。缺氧LUAD細(xì)胞衍生外切體(HEXO)可促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。此外，作者還研究了HEXO和常氧LUAD細(xì)胞來源的外切體(Nexo)的miRNA圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，外體miR-31-5p在HEXO中顯著上調(diào)，并通過靶向特異性AT-Rich Sequence Binding Protein 2(SATB2)和激活MEK/ERK通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。作者還發(fā)現(xiàn)LUAD患者血漿來源的外體miR-31-5p的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組。這些數(shù)據(jù)表明，外體miR-31-5p與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，可作為L(zhǎng)UAD的診斷標(biāo)記物。

總之，作者提供的證據(jù)表明miR-31-5p在低氧的LUAD細(xì)胞衍生的葡萄糖小體中大量富集。外泌體miR-31-5p通過降低SATB2的表達(dá)，增強(qiáng)MEK/ERK通路的活性，在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。外泌體miR-31-5p有可能作為L(zhǎng)UAD的循環(huán)診斷標(biāo)志物。

參考資料

Fengqiang Yu et al. Hypoxic tumor-derived exosomal miR-31-5p promotes lung adenocarcinoma metastasis by negatively regulating SATB2-reversed EMT and activating MEK/ERK signaling. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jun 1；40(1)：179. doi： 10.1186/s13046-021-01979-7.

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