許多流行病學(xué)和臨床研究表明，心理應(yīng)激與癌癥的發(fā)展和對(duì)治療的抵觸有關(guān)。應(yīng)激激素，尤其是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境已被廣泛研究。然而，其他與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺(5-羥色胺，5-HT)，對(duì)癌癥發(fā)展的影響才剛剛開(kāi)始顯現(xiàn)。在本研究中，作者的目的是確定新的神經(jīng)遞質(zhì)參與應(yīng)激誘導(dǎo)卵巢癌(OC)的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，并揭示主要的潛在信號(hào)通路和治療意義。最終作者發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺/HTR1E信號(hào)在預(yù)防慢性心理應(yīng)激促進(jìn)的OC進(jìn)展中的重要作用，提示HTR1E特異性激動(dòng)劑和SRC抑制劑對(duì)遭受心理應(yīng)激的OC患者有潛在的治療價(jià)值。

卵巢癌(OC)是最致命的婦科惡性腫瘤之一，因?yàn)樵缙跊](méi)有癥狀，因此在最初診斷時(shí)出現(xiàn)播散。大多數(shù)癌癥患者在癌癥診斷和治療過(guò)程中可能經(jīng)歷的心理壓力，包括社會(huì)孤立、焦慮、恐懼和抑郁，已被許多流行病學(xué)和臨床證據(jù)證明會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展和對(duì)治療的抗拒。OC患者中抑郁和焦慮的高患病率突出了了解心理應(yīng)激與癌癥進(jìn)展相關(guān)的分子機(jī)制的緊迫性。應(yīng)激誘導(dǎo)的激素，包括皮質(zhì)類固醇和兒茶酚胺，通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸被確定為連接心理應(yīng)激和免疫細(xì)胞的主要神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)，如樹(shù)突狀細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，形成了有利于癌癥發(fā)展、轉(zhuǎn)移、生存、耐藥和復(fù)發(fā)的免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。應(yīng)激分子，尤其是糖皮質(zhì)激素，也可以通過(guò)直接激活癌細(xì)胞中的受體來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移和對(duì)化療的耐藥性。

與糖皮質(zhì)激素信號(hào)通路在應(yīng)激促進(jìn)癌癥進(jìn)展中的廣泛研究相比，其他應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺(5-羥色胺，5-HT)對(duì)癌癥發(fā)生的影響仍未被深入研究。5-羥色胺廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周身體部位，包括女性生殖組織，在調(diào)節(jié)睡眠/清醒周期、情緒和情緒、卵母細(xì)胞成熟等方面發(fā)揮多種作用，并在失調(diào)時(shí)參與許多精神疾病，如抑郁癥和廣泛性焦慮。丹麥的一項(xiàng)全國(guó)性流行病學(xué)研究顯示，在不同類別的抗抑郁藥物中，只有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，而不是其他類型的抗抑郁藥，也通過(guò)多巴胺能機(jī)制發(fā)揮作用，與降低上皮性卵巢癌(最常見(jiàn)的OC類型)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這表明5-羥色胺能通路在調(diào)節(jié)OC的發(fā)展中具有潛在的作用。5-羥色胺具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的作用，這取決于它在腫瘤細(xì)胞中的受體亞型。例如，在13種5-羥色胺受體亞型中，HTR2B和HTR1A分別參與了5-羥色胺對(duì)前列腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用，而HTR1B在肺癌、腎癌和淋巴瘤的發(fā)生中起到了抑制腫瘤的作用。

在原位OC小鼠模型的全基因組CRISPR/Cas9基因敲除篩選中，作者發(fā)現(xiàn)一個(gè)5-羥色胺受體，即HTR1E，位于前十個(gè)候選基因之列。本研究將應(yīng)激模型與卵巢癌原位小鼠模型相結(jié)合，揭示了HTR1E介導(dǎo)的5-羥色胺下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在抑制卵巢癌生長(zhǎng)和腹膜播散中的重要作用，為應(yīng)激促進(jìn)卵巢癌進(jìn)展提供了新的機(jī)制。

在卵巢5-羥色胺的GPCRs中，HTR1E的高表達(dá)與致癌的SRC信號(hào)負(fù)偶聯(lián)，抑制SRC激活的下游通路，包括MEK-ERK、PI3K-AKT和FAK，最終導(dǎo)致抑制細(xì)胞的增殖、遷移和EMT過(guò)程，從而有利于OC的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。慢性應(yīng)激導(dǎo)致卵巢局部5-羥色胺減少或HTR1E表達(dá)減少將減弱HTR1E對(duì)SRC激活的抑制作用，導(dǎo)致OC生長(zhǎng)和擴(kuò)散增加。用特異性HTR1E激動(dòng)劑或特異性SRC抑制劑重新激活5-羥色胺/HTR1E信號(hào)是抑制慢性應(yīng)激促進(jìn)的OC生長(zhǎng)和擴(kuò)散的一種有前途的策略。

參考資料

Xuan Qin et al. Serotonin/HTR1E signaling blocks chronic stress promoted progression of ovarian cancer. Theranostics. 2021 May 8;11(14):6950-6965. doi: 10.7150/thno.58956. eCollection 2021.

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