6月15日亞盛醫(yī)藥宣布，公司在研原創(chuàng)新藥Bcl-2抑制劑APG-2575的臨床試驗申請獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)臨床試驗許可，將展開單藥或與抗癌藥物聯(lián)合治療晚期ER+乳腺癌或實體瘤的研究。

該研究是一項全球多中心、開放性、Ib/II期臨床研究，旨在評估APG-2575單藥治療晚期實體瘤患者，或聯(lián)合CDK4/6抑制劑palbociclib治療CDK4/6抑制劑治療后進展或復發(fā)的ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、PK特征及初步療效。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，大約75%的乳腺癌患者為激素受體陽性(HR +)乳腺癌[1]，主要為雌激素受體陽性（ER+），該亞型中約85%為Bcl-2過表達[2]。內分泌治療是早期和轉移階段HR+/HER2-乳腺癌治療的基石。在轉移性ER+乳腺癌的一線治療中，CDK4/6抑制劑（包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib）聯(lián)合激素療法通過靶向CCND1-CDK4/6-RB通路與單用激素療法相比，可延長無進展生存期(PFS)和最終總生存（OS）[3, 4]；而在二線治療中，PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群與依維莫司聯(lián)合內分泌治療可以通過靶向PI3K-AKT-mTOR通路克服既往治療的選擇壓力[3]。然而，內分泌治療和靶向治療的耐藥性較難避免，并最終需要化療，因此探索其他新的靶向治療阻斷現(xiàn)有的突變途徑和推遲化療是亟待解決的臨床問題。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而誘導腫瘤細胞凋亡，達到治療腫瘤的目的。APG-2575是首個在中國進入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，目前已獲得中國、美國、澳大利亞及歐洲的多項Ib/II期臨床試驗許可，正在全球同步推進多個血液腫瘤適應癥的臨床開發(fā)。作為單藥，APG-2575對于Bcl-2依賴的腫瘤細胞具有強的抗腫瘤活性，并且與其他抗癌藥物組合表現(xiàn)出更廣泛的抗腫瘤活性。

此前，APG-2575聯(lián)合palbociclib的臨床前研究結果顯示，palbociclib通過誘導細胞周期阻滯而導致細胞衰老，而APG-2575增加促凋亡蛋白BIM等表達，下調ER水平，降低磷酸化的Rb、細胞周期蛋白D1和E的蛋白水平。因此，Bcl-2抑制劑和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥不僅可以協(xié)同增強誘導細胞周期停滯，還可以促進ER+乳腺癌細胞凋亡。

注：原文有刪減

參考文獻：

1. McDonald,E.S., et al., Clinical Diagnosis andManagement of Breast Cancer. J Nucl Med, 2016. 57 Suppl 1: p. 9s-16s.

2. Razavi, P., et al., TheGenomic Landscape of Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancers. CancerCell, 2018. 34(3): p. 427-438.e6.

3. Rozeboom, B., N. Dey, and P. De, ER+ metastatic breast cancer: past, present, and a prescription for anapoptosis-targeted future. Am J Cancer Res, 2019. 9(12): p. 2821-2831.

4. Lynce, F., A.N. Shajahan-Haq, and S.M. Swain, CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy:Current practice and future opportunities. Pharmacol Ther, 2018. 191: p. 65-73.