甘萊制藥16日宣布其非酒精性脂肪性肝炎候選藥物法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑ASC42在美國I期臨床試驗(yàn)中取得良好的安全性和藥效學(xué)生物標(biāo)志物頂線數(shù)據(jù)。

ASC42在美國的I期試驗(yàn)是一項(xiàng)首次在人體中開展的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、單劑量和多劑量遞增以及食物影響的臨床試驗(yàn)。參加研究的64例健康受試者分別接受ASC42或匹配安慰劑的給藥。在單劑量遞增研究中，給藥劑量為5mg至200mg，單次給藥；在多劑量遞增研究中，給藥劑量為5mg至50mg，每日一次，連續(xù)14天給藥。另外，在15mg隊(duì)列中，還研究了食物對(duì)ASC42藥代動(dòng)力學(xué)的影響。該試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估ASC42對(duì)比安慰劑的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。試驗(yàn)通過測(cè)量7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4）和成纖維細(xì)胞生長因子19 （FGF19），評(píng)估了FXR靶向激活的生物標(biāo)志物水平。其中C4是膽汁酸合成的血液生物標(biāo)志物，會(huì)隨著FXR的激活而減少；FGF19是FXR激活后在腸道產(chǎn)生的激素，用于調(diào)節(jié)膽汁酸的合成以及葡萄糖和脂肪的代謝。

基于小鼠和大鼠非酒精性脂肪性肝炎動(dòng)物模型，預(yù)測(cè)得出人體的治療劑量為每日一次、每次15mg。ASC42 I期頂線數(shù)據(jù)顯示，在為期14天、每日一次、每次15mg的治療過程中，F(xiàn)XR靶向激活的生物標(biāo)志物FGF19相較于給藥前分別在第1天和第14天顯示出1195%和1632%的增幅；FXR靶向激活的生物標(biāo)志物C4相較于基線分別在第1天和第14天顯示出88%和93%的降幅?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，每日一次、每次15mg的劑量已被確定作為非酒精性脂肪性肝炎患者II期試驗(yàn)的三個(gè)劑量之一，該試驗(yàn)將于2021年年底前啟動(dòng)。FGF19增加和/或C4減少的幅度可以預(yù)測(cè)非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟脂肪減少的水平，同時(shí)，通過MRI-PDFF檢測(cè)，≥30%的相對(duì)肝臟脂肪減少可以預(yù)測(cè)肝臟組織學(xué)獲益。

總體而言，ASC42表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。在試驗(yàn)過程中，沒有和試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或提前停藥事件發(fā)生。值得注意的是，在為期14天、每日一次、每次15mg的治療過程中，未觀察到瘙癢癥狀或治療引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，且低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的平均值維持在正常值范圍內(nèi)。

此外，試驗(yàn)結(jié)果表明，高脂餐對(duì)ASC42的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有顯著影響。

注：原文有刪減