今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》背靠背發(fā)表了兩篇結(jié)構(gòu)生物學(xué)的重要論文，揭示了一類關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)受體的結(jié)構(gòu)。中科院上海藥物研究所的吳蓓麗研究員與趙強(qiáng)研究員同為這兩篇論文的通訊作者，另有多位來(lái)自上海藥物研究所和廣州生物島實(shí)驗(yàn)室的研究員作為通訊作者參與了該研究。

這兩項(xiàng)研究對(duì)于理解代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGlus）有著重要意義。我們知道谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)里最為根本的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在記憶、神經(jīng)發(fā)育、以及突觸可塑性上都扮演了重要角色。谷氨酸的受體可以分為兩類，即離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，后者通過(guò)一系列細(xì)胞信號(hào)通路（如G蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路），能對(duì)影響到谷氨酸對(duì)突觸傳輸?shù)淖饔谩?

在第一篇論文中，科學(xué)家們指出，以往的研究表明在代謝型谷氨酸受體的同源二聚體里，只有一個(gè)受體亞基負(fù)責(zé)在受體激活過(guò)程中與G蛋白進(jìn)行偶聯(lián)。為了理解背后的機(jī)理，這支團(tuán)隊(duì)使用冷凍電鏡技術(shù)，獲得了人類mGlu2和mGlu4與異三聚體Gi蛋白結(jié)合所形成的兩個(gè)結(jié)構(gòu)。

通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)的分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體與G蛋白結(jié)合的位點(diǎn)與其它G蛋白偶聯(lián)受體與G蛋白結(jié)合的相應(yīng)位點(diǎn)有著明顯區(qū)別。此外在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)的受體跨膜結(jié)構(gòu)域中，研究人員們也觀察到了不對(duì)稱的二聚體現(xiàn)象。

通過(guò)功能分析，研究人員們確認(rèn)這種不對(duì)稱的二聚體現(xiàn)象對(duì)于受體激活至關(guān)重要，可能是代謝型谷氨酸受體不對(duì)稱信號(hào)傳導(dǎo)的分子基礎(chǔ)。

在第二篇論文中，研究人員們指出代謝型谷氨酸受體能夠以同源和異源二聚體的形式存在，兩者在藥理性質(zhì)和功能上可能有所不同。論文里，這支團(tuán)隊(duì)同樣使用冷凍電鏡技術(shù)，獲得了mGlu2與mGlu7的四個(gè)結(jié)構(gòu)，其中包括非激活的mGlu2與mGlu7同源二聚體、與激動(dòng)劑和正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑結(jié)合的mGlu2同源二聚體、以及非激活的mGlu2-mGlu7異源二聚體。

對(duì)這些結(jié)構(gòu)的分析發(fā)現(xiàn)了一些依賴于代謝型谷氨酸受體亞型的二聚體模式，為亞基內(nèi)部和亞基間的構(gòu)象變化提供了分子機(jī)理的更多細(xì)節(jié)。

▲代謝型谷氨酸受體結(jié)構(gòu)示意圖。圖中處于不同功能狀態(tài)的三個(gè)mGlu2結(jié)構(gòu)用綠色飄帶圖表示，從左上到右下依次為非激活態(tài)、激活中間態(tài)和完全激活態(tài)。完全激活態(tài)結(jié)構(gòu)中的G蛋白的三個(gè)亞基分別用橙色、灰色和藍(lán)色表示（圖片來(lái)源：吳蓓麗研究組）

“我們這次研究主要集中于mGlu2、4、7，其中給mGlu2拍了很多不同狀態(tài)下的‘高清照’，從非激活、激活中間態(tài)，到完全激活狀態(tài)?！?吳蓓麗研究員在接受《文匯報(bào)》采訪時(shí)說(shuō)道。

綜合來(lái)看，從這些冷凍電鏡的“高清照”中，研究人員們發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體所屬的C類G蛋白偶聯(lián)受體與A類、B類有著明顯區(qū)別。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Lin, S., Han, S., Cai, X. et al. Structures of Gi-bound metabotropic glutamate receptors mGlu2 and mGlu4. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03495-2

[2] Du, J., Wang, D., Fan, H. et al. Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo- and heterodimers. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03641-w

[3] 兩篇同期《自然》：又一類阿爾茲海默癥潛在靶點(diǎn)被看清, Retrieved June 16, 2021, from http://wenhui.whb.cn/zhuzhan/kjwz/20210616/409560.html