根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，肝癌是全球癌癥死亡的第三大原因。肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型，中國肝細(xì)胞癌發(fā)病率高，幾乎占全球一半的病例，乙型肝炎病毒（HBV）感染為中國患者的主要致病因素。但目前肝細(xì)胞癌患者預(yù)后并不理想。

今日，《柳葉刀-腫瘤學(xué)》在線發(fā)表中國肝癌患者一線治療的重要進(jìn)展。這項名為ORIENT-32的研究結(jié)果支持，在不可切除的乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌中國患者中，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥可作為潛在一線治療選擇。這一信迪利單抗聯(lián)合方案帶來了顯著優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的生存獲益，總生存期和無進(jìn)展生存期均顯著延長，且具有可接受的安全性特征。

研究共有中國50家臨床研究中心參加，論文通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士。

論文介紹，這是“第一個顯示出抗PD-1抗體聯(lián)合抗VEGF抗體與索拉非尼相比顯著改善肝細(xì)胞癌一線治療的3期研究。”研究發(fā)現(xiàn)有助于我們更好了解免疫療法聯(lián)合抗VEGF療法在肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)用。

而且，不同于既往的一線治療大規(guī)模研究，ORIENT-32研究主要納入乙肝陽性患者，在這類患者中證明了PD-1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑的生存獲益。

不同于現(xiàn)有方案的治療策略：PD-1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑

多年來，靶向治療都是肝細(xì)胞癌的重要一線治療。然而，研究數(shù)據(jù)提示，一線治療中，靶向藥物索拉非尼對乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的療效不如未感染乙肝患者。

肝細(xì)胞癌的新興治療策略之一是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗VEGF抗體的聯(lián)合治療。IMbrave150研究證明了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合抗血管生成劑貝伐珠單抗（bevacizumab）的生存獲益優(yōu)于多年來的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼。該方案也已在包括中國在內(nèi)的多個國家地區(qū)獲批肝細(xì)胞癌一線治療。

不過，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑對不同腫瘤類型的治療效果可能存在差異。那么，PD-1抑制劑和抗血管生成劑聯(lián)合治療是否也能夠為肝癌患者帶來獲益？研究團(tuán)隊就此進(jìn)行了探索。

ORIENT32是一項隨機(jī)、開放、多中心2/3期臨床試驗，在不可切除乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌一線治療中，評估了信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥IBI305對比索拉非尼的療效和安全性。

信迪利單抗由信達(dá)生物和禮來公司（Eli Lilly and Company）共同開發(fā)，已在中國獲批三項適應(yīng)癥，包括治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療一線治療EGFR突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療。IBI305是在中國獲批的貝伐珠單抗生物仿制藥。

ORIENT32研究彰顯生存獲益

2019年2月11日-2020年1月15日，這項研究共入組595例不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌成人患者，這些患者既往未接受過全身系統(tǒng)性治療。

在2期單臂研究中，數(shù)據(jù)顯示了可接受的初步安全性和療效數(shù)據(jù)。共24例患者入組且接受信迪利單抗聯(lián)合IBI305靜脈給藥。22例患者（92%）發(fā)生與任一研究藥物相關(guān)的不良事件，其中3-4級發(fā)生率為29%；與任一研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6例（25%），未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。研究者評估的客觀緩解率為25.0%。

在3期隨機(jī)對照研究部分，共571例患者2:1隨機(jī)分組接受信迪利單抗聯(lián)合IBI305（n=380）或口服索拉菲尼（n=191），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

截至2020年8月15日，兩組中位隨訪時間均為10個月。經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)審查委員會（IRRC）評估，信迪利單抗聯(lián)合IBI305組的無進(jìn)展生存期顯著改善（中位時間4.6個月 vs 2.8個月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低44%（分層HR 0.56 [95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。

在總生存期的首次期中分析中，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯(lián)合IBI305組的總生存期也顯著改善（中位值未達(dá)到 vs 10.4個月），死亡風(fēng)險降低43%（HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。

▲經(jīng)IRRC評估，相較于標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼（紅線），信迪利單抗聯(lián)合IBI305組（藍(lán)線）的無進(jìn)展生存期（A）和總生存期（B）都更長（圖片來源：參考資料[1]）

在大多數(shù)預(yù)定義亞組中，無進(jìn)展生存期和總生存期的臨床獲益是一致的。

在可評估治療反應(yīng)的人群中，根據(jù)IRRC評估，信迪利單抗聯(lián)合IBI305組的客觀緩解率（21% vs 4%）和疾病控制率（72% vs 64%）更高，中位緩解持續(xù)時間更長。研究者評估結(jié)果相似。

治療期間，最常見的3-4級不良事件為高血壓（信迪利單抗聯(lián)合IBI305組14% vs 索拉非尼組6%）和掌跖紅腫疼痛綜合征（無 vs 12%）。信迪利單抗聯(lián)合IBI305組和索拉非尼組分別有32%患者和19%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，兩組與任一研究藥物相關(guān)且導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生率分別為2%和1%。

適合中國患者的治療新選擇

在論文討論中，研究團(tuán)隊特別指出，不同于相似治療策略的IMbrave 150研究（PD-1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑），ORIENT-32研究所納入的患者特征不同：

• 患者更年輕（聯(lián)合治療組中位年齡53歲 vs 64歲），
• 更多患者體能狀態(tài)差（ECOG評分為1，52% vs 38%），
• 肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高（74% vs 61%），
• 更多患者甲胎蛋白水平升高（≥400 ng/mL；43% vs 38%），
• 既往接受的局部治療更多（82% vs 49%），
• 納入了肝硬化更嚴(yán)重、肝功能更差的患者（Child-Pugh B級），
• 而且絕大多數(shù)患者為乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌（94% vs ＜50%）。

這也反映了中國乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的特征。肝硬化導(dǎo)致的肝功能受損削弱了索拉非尼靶向治療在亞洲肝細(xì)胞癌患者中的治療效果。在過去十年中，此類患者的治療需求未得到滿足。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Zhenggang Ren, et al., (2021). Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. The Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00252-7