來源： 醫(yī)藥魔方　 癌癥是一種突變疾病，表現(xiàn)出高度的時間和空間的遺傳異質(zhì)性。除了需要克服這種異質(zhì)性，根除癌細(xì)胞的同時不影響非癌細(xì)胞也是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。鑒于這些原因，在保持藥物特異性以限制宿主毒性的同時，尋找能夠具有多種癌癥廣泛療效的藥物一直是一個挑戰(zhàn)。 廣泛的療效和特異性是先天免疫的固有特性。我們的先天免疫系統(tǒng)可以抵御多種感染性病原體，包括細(xì)菌、真菌和原生動物，它們的遺傳變異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過癌癥。作為先天免疫的關(guān)鍵效應(yīng)者，中性粒細(xì)胞可以消除遺傳多樣性的病原體，并且可能在癌癥中也具有相當(dāng)?shù)墓δ堋? 事實(shí)上，人類血液中的多形核中性粒細(xì)胞（PMN）可以殺死癌細(xì)胞，其治療潛力正在臨床試驗(yàn)中探索。盡管對PMN的關(guān)注正在興起，但它們殺死癌細(xì)胞的機(jī)制還不完全清楚。 6月10日，來自美國芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們在Cell雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究描述了一種引人注目的新機(jī)制，通過該機(jī)制，人體自身的免疫系統(tǒng)可以在不損害宿主細(xì)胞的情況下消除癌細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)有可能助力開發(fā)出對癌細(xì)胞有選擇性，而對正常細(xì)胞和組織無毒副作用的first-in-class藥物。 在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們首先從殺死35種不同癌細(xì)胞系的中性粒細(xì)胞培養(yǎng)基中淘選凋亡誘導(dǎo)因子，他們發(fā)現(xiàn)去除ELANE和ECP也會消除凋亡效應(yīng)。ELANE是一種絲氨酸蛋白酶，被認(rèn)為能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而ECP是一種能殺死癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞的成孔蛋白。有趣的是，T細(xì)胞能通過絲氨酸蛋白酶（granzyme B）和成孔蛋白（perforin）的協(xié)同作用殺死多種癌細(xì)胞，這增加了中性粒細(xì)胞實(shí)現(xiàn)類似機(jī)制的可能性。 進(jìn)一步研究顯示，ELANE是主要的抗癌蛋白，ECP是ELANE的變構(gòu)激活劑，能提高ELANE的酶活性。 為了研究ELANE是如何殺死癌細(xì)胞的，科學(xué)家們探索了ELANE對癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞中與生存/凋亡相關(guān)的信號通路的影響。機(jī)制研究顯示，ELANE進(jìn)入細(xì)胞并切割CD95，釋放一個包含死亡域（DDELANE）的CD95片段。該片段誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 來源：Cell 用ELANE治療可以殺死多種類型的癌細(xì)胞，但不會殺死正常細(xì)胞。為了研究這種選擇性的生物學(xué)基礎(chǔ)，科學(xué)家們標(biāo)記了DDELANE。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該片段共純化（co-purified）4個組蛋白H1片段，它們在癌細(xì)胞中表達(dá)，在非癌細(xì)胞中不表達(dá)。研究者們認(rèn)為組蛋白H1的差異表達(dá)可能是ELANE表現(xiàn)出選擇性毒性的基礎(chǔ)。 CD95-DDELANE與組蛋白H1相互作用選擇性殺傷癌細(xì)胞（來源：Cell） 隨后，科學(xué)家們進(jìn)行了小鼠模型實(shí)驗(yàn)。在三陰性乳腺癌（TNBC）、肺癌和黑色素瘤的同基因、異種移植和患者來源的異種移植模型中，瘤內(nèi)注射ELANE抑制腫瘤生長。對健康小鼠乳腺脂肪墊注射無影響。 ELANE誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，這種凋亡釋放出腫瘤特異性抗原，可以被免疫系統(tǒng)識別。事實(shí)上，在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和黑色素瘤模型中，用ELANE治療原發(fā)性腫瘤會減少遠(yuǎn)端的生長。這種遠(yuǎn)端效應(yīng)依賴于CD8+T細(xì)胞的存在，提示原發(fā)性腫瘤中凋亡釋放的抗原被T細(xì)胞識別，然后轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移部位并誘導(dǎo)腫瘤消退。 不幸的是，ELANE在體內(nèi)的療效低于在體外的療效。腫瘤微環(huán)境中含有大量蛋白酶抑制劑，可能是導(dǎo)致應(yīng)答降低的原因。與這一假設(shè)一致，三陰性乳腺癌細(xì)胞類器官培養(yǎng)的培養(yǎng)基抑制了ELANE的活性。 豬的ELANE同系物PPE對蛋白酶抑制劑有不同的敏感性，因此可以作為一種更有效的彈性蛋白酶用于治療。PPE在癌細(xì)胞中具有與ELANE相似的活性：PPE切割CD95的降解模式與ELANE產(chǎn)生的類似。重要的是，腫瘤培養(yǎng)基對PPE殺死癌細(xì)胞的能力的影響小于對ELANE抗腫瘤活性的影響。因此，PPE可作為ELANE更具蛋白酶抑制劑抗性的版本。 在三陰性乳腺癌小鼠模型中，瘤內(nèi)注射PPE確實(shí)比注射ELANE更有效。與ELANE一樣，將PPE注射到健康小鼠的脂肪墊中沒有效果。 瘤內(nèi)注射ELANE或PPE對E0771腫瘤生長的影響。（來源：Cell） 這種增加的癌細(xì)胞凋亡應(yīng)該釋放了更多潛在的腫瘤特異性抗原，然后被T細(xì)胞識別。因此，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，在原發(fā)腫瘤部位注射PPE也能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移部位的消退。與ELANE一樣，這種效應(yīng)依賴于CD8+T細(xì)胞的存在。 總的來說，ELANE，或者更具蛋白酶抗性的PPE，可以被開發(fā)為一種新的靶向未知腫瘤和未知突變的癌癥治療藥物。 注：原文有刪減 參考資料： 1# Chang Cui et al, Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.016 2# Could neutrophils be the secret to cancer's Achilles' heel?（來源：Medical press） 3# A protease with far-reaching anti-cancer effects（來源：Nature Reviews Drug Discovery）