來(lái)源： E藥經(jīng)理人　 隨著雙抗出現(xiàn)了超過(guò)百億元規(guī)模的產(chǎn)品，雙抗類藥品研發(fā)在3-5年即將進(jìn)入收獲期。 雙抗是通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)、重組DNA或細(xì)胞融合的方式，將不同的重鏈和輕鏈組合，從而產(chǎn)生能夠同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同抗原的人工抗體，雙抗主要通過(guò)將2個(gè)不同的H鏈和2個(gè)不同的L鏈組合而成，這種隨機(jī)組合方式可以產(chǎn)生16種不同的組合，難以從中分離目標(biāo)雙抗，該現(xiàn)象被稱為“鏈交換問(wèn)題”。 歷經(jīng)多年發(fā)展，目前雙抗輕重鏈錯(cuò)配問(wèn)題逐步得到解決，形成了包括KIH、Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb在內(nèi)的40余個(gè)特色技術(shù)平臺(tái)。由此可見(jiàn)，雙抗的成功主要關(guān)鍵就是要有技術(shù)平臺(tái)。自2009年至今，全球已有4個(gè)雙抗上市。 全球首個(gè)雙抗藥物在2009年上市，與1986年上市的全球第一個(gè)鼠源性單抗藥物MuromonabOKT3相隔了23年。 通過(guò)靶向小分子聯(lián)合用藥的復(fù)方靶向小分子藥物的全球研發(fā)又如何呢？ 01 共晶藥物的演進(jìn) 全球首個(gè)酪氨酸激酶（PTK）小分子藥品伊馬替尼2001年在歐美上市，目前暫無(wú)復(fù)方靶向小分子藥上市。 復(fù)方靶向小分子藥指的一個(gè)藥品里面有兩個(gè)或兩個(gè)以上不同的化學(xué)藥小分子關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，每個(gè)小分子都有對(duì)應(yīng)的不同靶點(diǎn)，而不是指一個(gè)化學(xué)藥小分子擁有2個(gè)或多個(gè)不同的靶點(diǎn)機(jī)理。 在小分子領(lǐng)域，類似的機(jī)理為共晶藥物。共晶是是一種晶體單相材料，通常由兩種或更多種不同的分子和/或離子化合物以化學(xué)計(jì)量比組成，既不是溶劑化物也不是簡(jiǎn)單鹽。 共晶的定義分類隨著法規(guī)的變化而有所不同。 2011年2月，F(xiàn)DA公布的有關(guān)共晶主題的指導(dǎo)草案，將其定義為“由兩個(gè)或多個(gè)分子組成的，處于同一晶格中的晶體材料”。當(dāng)時(shí)的FDA將共晶認(rèn)定為藥品中間體（或加工過(guò)程中的中間體），這意味著共晶生產(chǎn)必須遵守cGMP的要求中的藥品中間體相關(guān)的生產(chǎn)法規(guī)，需要另外建藥品中間體的生產(chǎn)廠房，打擊了制藥行業(yè)的積極性。 2012年，印度與美國(guó)召開的一次雙邊會(huì)議探討了關(guān)于共晶命名的規(guī)則，建議將共晶歸類為鹽，并期望FDA對(duì)共晶藥物進(jìn)行重新分類，但FDA仍然堅(jiān)定不移，并在2013年發(fā)布了完整的共晶藥物指導(dǎo)文件，強(qiáng)化了共晶藥物應(yīng)該按藥品中間體管理的概念。 在歐洲，早在2015年歐洲藥品管理局（EMA）就以類似于API鹽的方式對(duì)共晶藥物進(jìn)行了分類，共晶藥物被認(rèn)為與API相同，除非它顯示出不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。 2016年2月，F(xiàn)DA提出修改共晶藥物指南，該指導(dǎo)草案將共晶歸類為活性藥物成分（API），而不是藥品中間體，并認(rèn)可了共晶等同于多晶型或API的鹽，藥品工業(yè)行業(yè)又恢復(fù)了對(duì)共晶的興趣，因?yàn)樵撝改弦坏﹫?zhí)行，創(chuàng)新藥公司和仿制藥公司都可以將共晶藥物按照505(b)(2)途徑申請(qǐng)新藥——有效成分替代或固體形態(tài)更改的藥物申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市。 2018年2月，F(xiàn)DA發(fā)布了該指南正式稿，通常，共晶中存在藥物活性成分((Active Pharmaceutical Ingredient ,API)和共形物(Cocrystalformer,CCF)，共晶藥物將以多晶型或API的鹽進(jìn)行管理，有一些藥物最初以鹽的形式審批上市，后來(lái)被發(fā)現(xiàn)是共晶的方式結(jié)合，如cafcit?(檸檬酸-咖啡因)和Epilim?(丙戊酸-丙戊酸鈉)；API-API型的共晶，被認(rèn)為是復(fù)方制劑(FDC)而不是新 API。 沙庫(kù)比曲-纈沙坦(Sacubitril/Valsartan，又稱LCZ696，商品名Entresto)由諾華研發(fā)，是一種血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑(ARNI)，作為復(fù)方新藥在2015年獲得FDA的優(yōu)先審評(píng)，是全球第一個(gè)獲批的多藥共晶藥物。 目前國(guó)內(nèi)在研的同類藥物有成都苑東研發(fā)的沙庫(kù)巴曲-纈沙坦鈣鈉，信立泰研發(fā)的沙庫(kù)比曲-阿利沙坦鈉。2017年萌蒂(中國(guó))制藥申報(bào)鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶片，用于治療疼痛。 值得注意的是，從研發(fā)來(lái)看，目前在研的多藥共晶藥物中，基本沒(méi)有腫瘤藥。 02 腫瘤藥不香了？ 為何目前在研的多藥共晶基本沒(méi)有腫瘤藥？ 首先，目前技術(shù)平臺(tái)仍有待臨床研究證實(shí)其有效性。 近年來(lái)，制藥工業(yè)已不再將創(chuàng)新藥研發(fā)寄望于“偶然發(fā)現(xiàn)”天然產(chǎn)物，研發(fā)思路已經(jīng)從“偶然發(fā)現(xiàn)”到“合理設(shè)計(jì)”轉(zhuǎn)變。所謂的合理藥物設(shè)計(jì)(Rational Drug Design)，是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，通過(guò)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)和體內(nèi)靶點(diǎn)相互作用的研究，使藥物達(dá)到需要的目的，如抑制酶的活性、促進(jìn)某種物質(zhì)的釋放、阻礙通道等。這過(guò)程很大程度上依賴于對(duì)靶點(diǎn)和藥物三維結(jié)構(gòu)的理解，因此，結(jié)構(gòu)生物學(xué)對(duì)藥物研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。對(duì)于小分子藥物的設(shè)計(jì)，靶標(biāo)蛋白-小分子配體的共晶結(jié)構(gòu)是藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中最關(guān)鍵的信息。 共晶結(jié)構(gòu)信息不僅能揭示兩者的結(jié)合模式和生物活性構(gòu)象、發(fā)現(xiàn)新的結(jié)合口袋或變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，而且豐富了合理藥物設(shè)計(jì)途徑，如基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）、基于片段的藥物設(shè)計(jì)(FBDD)、計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)（CADD）、AI藥物發(fā)現(xiàn)等。但是目前的研究大部分都處于臨床前階段。 近日，我國(guó)華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院和沈陽(yáng)藥科大學(xué)無(wú)涯創(chuàng)新學(xué)院的學(xué)者首次提出雙重靶向降解（Dual PROTACs）藥物設(shè)計(jì)新概念。蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（proteolysistargeting chimera, PROTAC）是一種雙功能小分子，其中目標(biāo)蛋白配基和E3泛素連接酶配基通過(guò)連接臂連在一起，與傳統(tǒng)小分子抑制劑相比，PROTAC有著多種優(yōu)勢(shì)，包括無(wú)需與靶蛋白活性位點(diǎn)結(jié)合就能發(fā)揮作用、可以降解難于成藥靶點(diǎn)、其作用是事件驅(qū)動(dòng)而具有催化性質(zhì)，可以在更低劑量下起作用，因此特別在抗癌藥物的開發(fā)中具有巨大的潛力。 雙重靶向降解藥物（Dual PROTACs）是指把PROTAC和雙靶向的概念結(jié)合起來(lái)，制造能夠同時(shí)降解兩個(gè)完全不同通路靶點(diǎn)的雙重靶向降解分子（Dual PROTACs），不但同時(shí)降解兩個(gè)靶點(diǎn)，而且同時(shí)吸收PROTAC和雙靶點(diǎn)藥物的優(yōu)勢(shì)，有可能達(dá)到和雙抗體類似療效，并仍然相對(duì)保持小分子藥物的優(yōu)點(diǎn)。 DualPROTACs第一個(gè)成功例子是以現(xiàn)有的EGFR抑制劑Gefitinib和PARP抑制劑Olaparib為原料，合成不同鏈接長(zhǎng)度和不同E3連接酶（CRBN-和VHL-）招募的EGFR和PARP蛋白雙重靶向降解嵌合分子（Dual PROTACss），在細(xì)胞水平成功地同時(shí)降解癌細(xì)胞內(nèi)的EGFR和PARP蛋白，但目前此產(chǎn)品尚未進(jìn)入臨床階段。預(yù)計(jì)該技術(shù)還可以應(yīng)用在設(shè)計(jì)兩個(gè)合成酪氨酸激酶抑制劑的DualPROTACs，腫瘤免疫靶點(diǎn)加輔助免疫靶點(diǎn)、激酶靶點(diǎn)、或能量代謝靶點(diǎn)的Dual PROTACs，表觀遺傳靶點(diǎn)加抗凋亡靶點(diǎn)的Dual PROTACs等。 其次，兩個(gè)靶向藥聯(lián)合使用，真的是1+1>2嗎？ EGFR突變?cè)趤喼薹切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）患者中約占40%，且這種突變常發(fā)生在非吸煙的50歲以下女性，肺癌中的EGFR基因的突變主要發(fā)生在在它的18-21外顯子（Exon）區(qū)域。最常見(jiàn)（85% - 90%）的兩種突變型為19號(hào)外顯子的第746-750密碼子缺失突變（19 del）和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變（21 L858R），第三大突變類型在20號(hào)外顯子中，這里常會(huì)發(fā)生一種EGFR基因的第二次點(diǎn)突變（T790M），一般發(fā)生在用過(guò)EGFR靶向藥物后，占到20號(hào)外顯子突變概率的50%，是除19del和21 L858R外的第三大EGFR基因突變。 一代和二代藥都可針對(duì)常見(jiàn)的19 del和21 L858R 突變，區(qū)別是一代藥抑制靶點(diǎn)的作用是可逆的，但二代藥會(huì)不可逆地與靶點(diǎn)結(jié)合。因此相比一代藥物，二代藥物常顯示出更好更持久的療效。 一代藥或二代藥使用后，超過(guò)6成患者會(huì)產(chǎn)生耐藥，而這種耐藥性的產(chǎn)生?？赡芘c上文提到的EGFR二次突變T790M的發(fā)生有關(guān) （約50%），由此產(chǎn)生了針對(duì)T790M的三代靶向藥——奧西替尼。奧西替尼可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS至18.9個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%，而且?jiàn)W西替尼也已經(jīng)列入了一線治療的行列。 耐藥性的產(chǎn)生以及單藥的效率的不盡人意促使了聯(lián)合用藥的探索。 2020年ASCO年會(huì)，針對(duì)IV期非小細(xì)胞肺癌EGFR突變患者，同時(shí)使用一線2種靶向藥——奧希替尼和吉非替尼的安全性和有效性，初步確認(rèn)了80mg/天的奧希替尼聯(lián)合250mg/天的吉非替尼為最大耐受劑量?；颊叩闹形粺o(wú)進(jìn)展生存期約為22.5個(gè)月，整體緩解率高達(dá)88.9%；病情持續(xù)進(jìn)展的患者，耐藥的原因均為旁路擴(kuò)增等，均未檢測(cè)出C797S、T790M突變。如果沒(méi)有T790M突變，一般只需要使用一代二代靶向藥聯(lián)合相應(yīng)的抑制劑即可。但奧希替尼和吉非替尼的聯(lián)合用藥的方案的缺點(diǎn)在于，患者的治療中經(jīng)歷的不良反應(yīng)比較明顯，耐受性稍差。 因EGFR抑制劑耐藥而導(dǎo)致的T790M/C797S突變還分為順式突變和反式突變，對(duì)于耐藥后治療有著重要的影響。當(dāng)T790M和C797S突變出現(xiàn)在同一條DNA鏈上時(shí)被稱為T790M/C797S順式突變，當(dāng)這兩個(gè)突變出現(xiàn)在不同的DNA鏈上時(shí)被稱為T790M/C797S反式突變。臨床上順式突變比較多見(jiàn)，約占85%。當(dāng)C797S與T790M同時(shí)突變，順式構(gòu)型（在同一條染色體上）時(shí)，已有文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)使用奧西替尼和貝伐珠單抗（抗血管生成）；布加替尼聯(lián)用EGFR單抗，布加替尼是EGFR和ALK雙靶點(diǎn)藥物，在聯(lián)用EGFR蛋白抗體西妥昔單抗時(shí)可以有效減少EGFR的表達(dá)。 有文獻(xiàn)報(bào)道，比較少見(jiàn)的反式突變患者對(duì)于第一代+第三代EGFR抑制劑的聯(lián)合方案比較敏感。 非EGFR依賴性耐藥，如MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、 BRAF突變，也可能是向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等。一項(xiàng)在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中研究奧希替尼一線治療耐藥的2期臨床試驗(yàn)（ORCHARD）正在開展，研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會(huì)再次接受活檢，并根據(jù)活檢結(jié)果施與治療。比如，一部分患者耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增，ORCHARD就會(huì)采取奧希替尼+沃利替尼（一種MET抑制劑）的治療方案，也有其它文獻(xiàn)報(bào)道可用MET抑制劑（包括克唑替尼、沃利替尼、卡博替尼等）聯(lián)合厄洛替尼或者奧西替尼；若一部分患者發(fā)生了EGFR C797S突變，那么就會(huì)得到奧希替尼+吉非替尼的治療；與MET擴(kuò)增的處理方案類似的，在使用EGFR抑制劑后出現(xiàn)其他旁路激活（HER2，BRAF，RAS/RAF/MEK/ERK等）時(shí)，就需要考慮使用相對(duì)應(yīng)的抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑，發(fā)生了RET融合突變的ORCHARD試驗(yàn)患者將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）的治療，其它文獻(xiàn)也有報(bào)道HER2擴(kuò)增可使用奧西替尼和阿法替尼，BRAF突變可以使用奧西替尼和曲美替尼；如果沒(méi)有T790M突變，則只需要使用一代二代靶向藥聯(lián)合相應(yīng)的抑制劑即可。目前ORCHARD仍在試驗(yàn)階段。比如HER2擴(kuò)增可使用奧西替尼和阿法替尼，BRAF突變可以使用奧西替尼和曲美替尼。 總的來(lái)說(shuō)，肺癌患者的EGFR靶向治療并不是一成不變的，根據(jù)不同的EGFR突變需要使用不同的一線及二線用藥。不斷地延長(zhǎng)患者的生存期，也需要考慮優(yōu)化患者的生活質(zhì)量、用藥成本，采用不同的一二三線用藥策略，發(fā)生耐藥性后及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)不同耐藥性機(jī)制及時(shí)調(diào)整、采用不同的聯(lián)合靶向治療策略。在藥品靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)如此充分的非小細(xì)胞肺癌的治療，聯(lián)合用藥應(yīng)選擇的靶向藥暫無(wú)臨床證據(jù)證實(shí)其有效性和安全性，難以固化那些化學(xué)成分更適合做復(fù)方，短期內(nèi)很難推進(jìn)到下一步的共晶藥品的設(shè)計(jì)。非小細(xì)胞肺癌以外的腫瘤不少連靶向小分子的治療地位和耐藥機(jī)制仍在摸索中，更不要說(shuō)聯(lián)合用藥了。 第三個(gè)原因來(lái)自知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 一方面，首先要了解想要開發(fā)的API-API的專利保護(hù)程度，不少原研企業(yè)已經(jīng)已經(jīng)開始認(rèn)識(shí)到共晶的作用，在新藥分子的專利中添加“藥物和任何藥學(xué)上可接受的共晶”來(lái)保護(hù)自己的化合物。 另一方面，對(duì)于開發(fā)新藥和現(xiàn)有藥物共晶的創(chuàng)新者來(lái)說(shuō)，存在新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）機(jī)會(huì)，特別是如果它可以改善API的藥代動(dòng)力學(xué)特性，針對(duì)不同的適應(yīng)癥可能API-AP固體形態(tài)也不一樣。 第四個(gè)原因是，對(duì)劑型的研究。 盡管由于晶體堆積排列方式的多樣性，使得API和API的共結(jié)晶后的特性難以預(yù)測(cè)，但還是可以通過(guò)選擇共晶形成體來(lái)系統(tǒng)地改變固體形態(tài)的性質(zhì)，例如，增加共晶形成體的碳鏈長(zhǎng)度會(huì)導(dǎo)致可預(yù)測(cè)的溶解度降低。此外，因?yàn)楣簿Э梢詫?shí)現(xiàn)更大的溶解度和隨后API的吸收，所以劑型中需要的API可能會(huì)更少。 因此，共晶形成體應(yīng)該是便宜的、可藥用的、低分子量的，具有多個(gè)API結(jié)合位點(diǎn)，并具有形成強(qiáng)分子間相互作用的能力。多藥共晶形成體將增加重量，對(duì)于原已上市的規(guī)格較大的藥品來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)可控性降低。利用結(jié)構(gòu)空間的結(jié)合位點(diǎn)的共晶形成體以產(chǎn)生具有3：1或2：1化學(xué)計(jì)量的共晶，輔料和多藥共晶體一起結(jié)晶也有可能解決劑型開發(fā)難度問(wèn)題。 此外，固定劑量的復(fù)方制劑也是一種方向。 2020年6月FDA已批準(zhǔn)將帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與重組人透明質(zhì)酸酶以一種即用型、固定劑量組合制成皮下制劑（帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和透明質(zhì)酸酶-zzxf）。大分子已經(jīng)有固定劑量上市，目前尚未有固定劑量的酪氨酸激酶復(fù)方制劑上市，但替吉奧就是一個(gè)腫瘤固定劑量復(fù)方制劑。也許只有臨床指南對(duì)兩個(gè)或多個(gè)靶向小分子的聯(lián)合用藥有明確的推薦使用規(guī)格，同時(shí)，固定劑量的復(fù)方制劑所涉及一家或兩家API原研企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)可以通過(guò)共晶技術(shù)規(guī)避，才有望上市。 雙抗經(jīng)過(guò)六十年的研發(fā)，目前也只有4個(gè)產(chǎn)品上市。復(fù)方靶向小分子藥目前主要是處在臨床前階段，短期內(nèi)上市可能性不大。只有臨床研究/真實(shí)世界數(shù)據(jù)能夠證實(shí)兩個(gè)靶向小分子藥聯(lián)合用藥具備臨床價(jià)值，復(fù)方靶向小分子藥的上市的時(shí)間表才有望加快。