來源： 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn) 中國人群中肺癌高發(fā)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌種類，MET是癌癥的驅(qū)動(dòng)基因之一，約1%-3%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生MET外顯子14跳躍突變，其中在肺肉瘤樣癌（一種罕見NSCLC）中最為普遍，約占13%-22%。此類患者的預(yù)后普遍較差。 當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月21日，《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）發(fā)表一項(xiàng)在中國患者中開展的MET抑制劑研究重要成果。研究由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授領(lǐng)銜，在中國32家醫(yī)院開展，試驗(yàn)結(jié)果表明，在MET外顯子14跳躍突變的肺肉瘤樣癌及其他NSCLC患者中，賽沃替尼（savolitinib）有望成為新型治療選擇，無論病理亞型如何。 賽沃替尼是一種強(qiáng)效的選擇性MET抑制劑，腎毒性是阻礙其他選擇性MET抑制劑發(fā)展的主要原因，這款藥物設(shè)計(jì)旨在解決這一挑戰(zhàn)。在體外和臨床前研究中，已經(jīng)初步證實(shí)了這款藥物的活性和療效。 此次發(fā)表的為2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。共有70例具有MET外顯子14跳躍突變的患者入組接受賽沃替尼治療。這些患者患有MET外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌及其他NSCLC，在一種或多種標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或毒性不耐受或被認(rèn)為不適合接受臨床標(biāo)準(zhǔn)治療，未接受過MET抑制劑治療，并具有可測量疾病。這些患者中，腺癌是最常見的病理亞型（57%)，其次是肺肉瘤樣癌（36%)。 賽沃替尼治療每日一次（600 mg，體重 ≥ 50 kg或400 mg，體重 < 50 kg），直至疾病發(fā)展、死亡、毒性不耐受、開始使用其他抗癌治療、治療不依從、患者退出或患者停藥。 主要終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）。中位隨訪 17.6 個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示：在腫瘤可評(píng)估的61例患者中（包括基線時(shí)有可測量病變的所有接受治療的患者，且至少在基線后有一次計(jì)劃的腫瘤評(píng)估或存在放射學(xué)疾病進(jìn)展的患者），IRC評(píng)估的客觀緩解率為49.2%（30例/61例）。對(duì)治療有反應(yīng)的患者均為部分緩解。疾病控制率為93.4%，中位響應(yīng)時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月。 在所有70例患者中，IRC評(píng)估的客觀緩解率為42.9%（30例/70例），疾病控制率為82.9%，中位響應(yīng)時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月，其中7例患者（10%）緩解持續(xù)時(shí)間至少達(dá)到了12個(gè)月?；颊咧形粺o進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，6個(gè)月時(shí)和12個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率分別為52%和31.9%。中位總生存期為12.5個(gè)月。 ▲患者目標(biāo)病變距離研究基線的最佳變化（圖片來源：參考資料[1]） 從不同NSCLC亞型來看： 25例肺肉瘤樣癌患者中，IRC評(píng)估的客觀緩解率為40%，中位緩解時(shí)間17.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期5.5個(gè)月。 其他NSCLC患者中，IRC評(píng)估的客觀緩解率為44.4%，中位緩解時(shí)間8.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期6.9個(gè)月。 同時(shí)，無論患者既往是否接受過治療，賽沃替尼治療都帶來了緩解。 在既往接受過治療的42例患者中，IRC評(píng)估的客觀緩解率為40.5%，中位緩解時(shí)間9.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期6.9個(gè)月。 在既往未接受治療的28例患者中，IRC評(píng)估的客觀緩解率為46.4%，中位緩解時(shí)間5.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期5.6個(gè)月。 15例患者（21%）在研究基線具有腦轉(zhuǎn)移，賽沃替尼治療后腦損傷穩(wěn)定或有所減少。研究人員選擇作為目標(biāo)病變的3名腦轉(zhuǎn)移患者顯示顱內(nèi)部分緩解。 此外，二代測序結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，TP53和POT1突變經(jīng)常與MET外顯子14跳躍突變共存，特別是在肺肉瘤樣癌患者中，這些基因改變可能對(duì)賽沃替尼的治療結(jié)果產(chǎn)生不利影響。 安全性評(píng)估結(jié)果顯示，所有接受治療的70例患者都經(jīng)歷了至少一種與治療相關(guān)的不良事件，32例患者（46%）發(fā)生了≥3級(jí)或治療相關(guān)的不良事件，其中最常見的包括谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（9例），谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（7例）和外周水腫（6例）。17例患者（24%）發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，最常見的為肝功能異常（3例）和超敏反應(yīng)（2例）。1例肺肉瘤樣癌患者因腫瘤溶解綜合征死亡，研究者評(píng)估為與賽沃替尼很可能有關(guān)。 總體而言，在MET外顯子14跳躍突變的肺肉瘤樣癌及其他NSCLC患者中，賽沃替尼顯示出令人鼓舞的客觀緩解率，具有良好的有效性及安全性。而且無論病理亞型和既往治療如何，都觀察到了相似的腫瘤緩解。 研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，“據(jù)我們所知，這是首個(gè)評(píng)估賽沃替尼在MET外顯子14跳躍突變NSCLC中的活性和安全性的研究，而且招募了迄今為止最大規(guī)模的MET外顯子14跳躍突變陽性肺肉瘤樣癌患者隊(duì)列?！迸c其他NSCLC亞型相比，肺肉瘤樣癌患者的預(yù)后和治療選擇尤其不理想，目前一線治療為以鉑類為基礎(chǔ)的化療，靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺肉瘤樣癌中的療效尚不確定，既往也缺乏MET抑制劑用于這部分患者的研究。 注：原文有刪減 參考資料 [1] Shun Lu, et al., (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. The Lancet Respiratory Medicine）, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00084-9