來源： 醫(yī)藥魔方　 約半個世紀前，F(xiàn)riedmann和Roblin提出了通過引入功能性基因拷貝來治療遺傳性基因功能障礙疾病的想法。如今，基于該想法全球已有420款正在研發(fā)的核酸藥物，其中14款藥品已成功上市。核酸藥物的適應癥也在不斷擴展，從最開始的罕見病到腫瘤、心血管、眼科等熱門領域，核酸藥物成為繼小分子和抗體后的新一代治療方法。 全球在研核酸藥物 核酸藥物在研適應癥 核酸藥物相比于小分子和抗體藥物有多種優(yōu)點，常規(guī)的治療方法是在蛋白質水平發(fā)揮作用，通常會產(chǎn)生短暫的治療效果，而核酸藥物從基因水平上對疾病進行干預，通過基因抑制、替換、插入或編輯來實現(xiàn)更持久的治療效果。核酸藥物可選擇的治療靶點遠大于其他方法，在臨床上可開發(fā)的適應癥也更加多樣化。 但核酸療法的研發(fā)過程中也面臨很多難點，如穩(wěn)定性差，易被核酸酶降解；具有免疫原性；需要依靠內吞進入細胞內部；穿透細胞膜難度較高等，因此這項技術的臨床轉化主要依賴于能夠提高穩(wěn)定性、促進內化和增加親和力的藥物遞送技術。目前有四種主流的核酸平臺技術，分別是反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASO），配體修飾的小干擾RNA偶聯(lián)物（Ligand-modified Small Interfering RNA Conjugates），脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticles，LNP）和腺相關病毒載體（Adeno-associated Virus Vectors，AVV）。 利用這四種平臺技術開發(fā)的藥品均有獲批上市，其中ASO類藥物8款、GalNAc?siRNA偶聯(lián)物類藥物3款、LNP-RNA類藥物3款、AVV（包括腺病毒載體）類藥物6款。這4種遞送平臺經(jīng)過幾代技術更迭，與其相關的專利眾多，且專利權也分布在不同公司手中，本文拋磚引玉，以備受關注的SiRNA藥物為例，探討一下該領域有哪些公司做了專利布局。 四種核酸遞送技術平臺（來源：NATURE NANOTECHNOLOGY） 截至目前，Alnylam是在SiRNA領域提交最多專利申請的公司，也是擁有最多SiRNA在研產(chǎn)品的公司，但卻不是SiRNA領域最早提出專利申請的公司?？▋然芯克钤缬?997年（優(yōu)先權日）向USPTO提交了關于將雙鏈RNA導入細胞內抑制靶基因表達的方法的專利，該專利于2003年獲得授權，卡內基研究所又在該專利的基礎上提交了多個連續(xù)案均獲得授權。該專利族保護范圍廣泛，未限定任何基因序列和修飾，是SiRNA領域最重要的專利族之一。但是由于該專利族到期時間較早（2018年），所以并未對后來的SiRNA研發(fā)造成很大的障礙，不過值得一提的是，該專利的發(fā)明人是2006年因發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象而獲得諾貝爾獎的Andrew Fire教授和 Craig C. Mello教授，可見這兩位教授很早就意識到了知識產(chǎn)權保護的重要性。 SiRNA領域另一個重要的專利族是馬普研究所于2000年（優(yōu)先權日）提交的關于分離的雙鏈RNA分子的專利，該專利限定了RNA鏈長度為19-25個核苷酸，且至少一條鏈具有1-5個核苷酸的3’-突出端。馬普研究所又在該專利的基礎上提交了多個連續(xù)案和分案，保護范圍還涵蓋了該雙鏈RNA分子的醫(yī)藥用途，該專利族后來成為了Alnylam難于繞過的專利，最終Alnylam和馬普研究所達成了許可協(xié)議。 獲得了專利許可的Alnylam公司終于可以在SiRNA領域大展拳腳，那么Alnylam公司擁有哪些重要專利呢？ Alnylam公司擁有的最重要的專利之一是關于GalNAc技術的專利。Alnylam的GalNAc綴合技術目前經(jīng)過了兩代更迭，第一代是基于標準模板化學（standard template chemistry，STC）的GalNAc技術，第二代是基于增強的穩(wěn)定化化學（enhanced stabilization chemistry，ESC）技術，第二代的效力較第一代相比提高了10倍以上。該公司目前已上市的四款SiRNA藥品中，有三款藥品Givosiran（2019年）、Inclisiran（2020年）、 Lumasiran（2020年）都采用的是GalNAc?siRNA偶聯(lián)遞送技術，最早上市（2018年）的Patisiran采用的是LNP遞送技術。 Alnylam公司在2008年向USPTO提交了關于保護GalNAc馬庫士結構和精確結構的專利申請，該專利族中其他專利還保護了綴合GalNAc結構的RNAi治療劑，其保護范圍覆蓋Givosiran、Inclisiran、Lumasiran以及Alnylam公司后續(xù)研發(fā)的相關藥品，該專利族在Givosiran上市后即被收入了橙皮書中，后續(xù)必將是使用GalNAc遞送技術的其他公司很難跨越的障礙。 GalNAc結構 除此之外，Alnylam公司還就其特殊的雙鏈RNA結構申請了多個專利并獲得授權，其權利要求中并未限定具體的靶點或核苷酸，而是將RNA鏈分成多個組成部分（如下圖），限定了各部分核苷酸的修飾，這比傳統(tǒng)意義上的核酸序列的保護范圍更廣，也給后續(xù)跟進的公司帶來了更大的阻礙。 專利中雙鏈RNA結構示意圖 在專利檢索過程中我們也發(fā)現(xiàn)，Alnylam公司雖然目前在GalNAc遞送技術領域擁有堅固的專利護城河，但其早期并非是一帆風順。Alnylam公司曾與Tekmira公司合作，獲得了后者LNP技術的專利許可，后來兩家公司就合作過程中商業(yè)秘密的泄露及其他的知識產(chǎn)權的問題訴至公堂。雖然最終雙方達成了和解，但是Alnylam公司后續(xù)上市的幾個藥品并沒有繼續(xù)采用LNP技術，而是用了自己研發(fā)的GalNAc技術。 除本篇所講的GalNAc?siRNA偶聯(lián)物類外，反義寡核苷酸（ASO），脂質納米顆粒（LNP）和腺相關病毒載體（AVV）也有眾多專利申請值得再寫一篇來說。雖然這一領域的技術門檻很高，專利不是唯一制約因素，但是專利作為最后的防線，可以為研發(fā)和商業(yè)競爭Hold the door。 參考資料： [1] Jayesh, A. K., Dominik, W. et al. The current landscape of nucleic acid therapeutics. Nature Nanotechnology (2021) [2] The Patent Landscape of siRNA Nanoparticle Delivery (來源：Nanotechnology Law & Business)