來(lái)源： 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)　 在世衛(wèi)組織指南、以及《柳葉刀》等權(quán)威期刊的報(bào)告中，都提到缺乏社交與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，積極參與社交也被推薦為癡呆癥的預(yù)防手段，盡管證據(jù)等級(jí)相對(duì)不足，大多來(lái)自小型或短期研究。 今年早些時(shí)候，《柳葉刀-公共衛(wèi)生》（The Lancet Public Health）發(fā)表來(lái)自牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)的論文，對(duì)英國(guó)近百萬(wàn)女性長(zhǎng)達(dá)20年的前瞻性研究提出了挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南的觀點(diǎn)：不積極社交主要是癡呆癥逐漸發(fā)作的前期表現(xiàn)，而非導(dǎo)致癡呆癥的原因。論文發(fā)表后引起熱議，近期《柳葉刀-公共衛(wèi)生》再次刊登業(yè)內(nèi)學(xué)者和研究團(tuán)隊(duì)的討論。今天，我們就來(lái)看看這項(xiàng)研究的具體內(nèi)容，以及不同視角的科學(xué)探討。 我們知道，癡呆癥病理過(guò)程往往是漸進(jìn)的，比如淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積或其他腦部病變的發(fā)展。一些研究也觀察到，在癡呆癥被明確診斷之前10年，就出現(xiàn)體重減輕和身體活動(dòng)減少的表現(xiàn)。因此，這項(xiàng)研究的一個(gè)背景假設(shè)是，癡呆癥的臨床前緩慢發(fā)展，也可能在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里影響一個(gè)人的心理精神狀態(tài)，從而減少參與對(duì)認(rèn)知有刺激的活動(dòng)。 為了盡可能區(qū)分減少認(rèn)知和社交活動(dòng)是癡呆癥的“因”還是“果”，需要開展隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的前瞻性研究，以更可靠地分析短期和長(zhǎng)期關(guān)聯(lián)。牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)帶來(lái)的正是一項(xiàng)為期20年的大型研究分析。 這項(xiàng)英國(guó)百萬(wàn)女性研究始于1996-2001年。起初，約有130萬(wàn)女性受邀參加英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)（NHS）乳腺癌篩查，并依托這些女性信息衍伸開展了這項(xiàng)癡呆癥研究。在2001年前后，約85萬(wàn)女性提供了她們參與各種認(rèn)知和社交活動(dòng)（包括成人教育，藝術(shù)、工藝或音樂團(tuán)體以及志愿者工作）的信息，當(dāng)時(shí)，她們平均60歲，約28萬(wàn)人（33%）參加了這些活動(dòng)中的至少一項(xiàng)。2006年前后，還有約68萬(wàn)女性提供了閱讀活動(dòng)信息。 同時(shí)，基于NHS電子醫(yī)療記錄，研究團(tuán)隊(duì)收集了她們首次記錄到癡呆癥的入院信息，并分析這些認(rèn)知、社交活動(dòng)與后續(xù)0-4年、5-9年和10年或更長(zhǎng)時(shí)間的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。 在首次報(bào)告活動(dòng)信息10年后，只有1%的女性失訪，近80萬(wàn)人（93%）仍然活著，且沒有癡呆癥醫(yī)療記錄。平均隨訪16年后，有31187人（4%）至少有一次住院記錄提及癡呆癥，其中，25636（3%）人首次記錄到癡呆癥時(shí)，距離隨訪開始時(shí)已經(jīng)過(guò)去了10年以上。 分析發(fā)現(xiàn)，從第一次收集活動(dòng)參與信息后，只有在第一個(gè)十年里，不參與認(rèn)知或社交活動(dòng)與更高的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；而在第二個(gè)十年里，這種關(guān)聯(lián)幾乎消失了。 細(xì)分不同活動(dòng)來(lái)看，結(jié)果也是相似的。無(wú)論是參與成人教育，參與藝術(shù)、工藝或音樂團(tuán)體，參與志愿者工作，都與未來(lái)10-20年里的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著關(guān)聯(lián)。 而且，無(wú)論起初報(bào)告活動(dòng)信息時(shí)是50歲+、60歲+或70歲+，對(duì)于不同年紀(jì)的女性，都是如此，認(rèn)知或社交活動(dòng)并未顯著影響長(zhǎng)期癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)。 ▲相比參與各種活動(dòng)（虛線），不參與活動(dòng)者0-4年、5-9年和10年后得癡呆癥（以首次入院記錄時(shí)間計(jì)）的風(fēng)險(xiǎn)。A-成人教育，B-藝術(shù)、工藝或音樂團(tuán)體，C-志愿者工作，D-任何三種活動(dòng)之一。 豎條為99%置信區(qū)間。每個(gè)紅色方塊的大小與統(tǒng)計(jì)信息量成正比。（圖片來(lái)源：參考資料[1]） 不過(guò)，值得注意的是，在調(diào)整其他因素的影響時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果僅調(diào)整年齡和居住地區(qū)，對(duì)參與活動(dòng)與未來(lái)癡呆癥關(guān)聯(lián)影響最大的因素是教育程度和自評(píng)健康程度。 閱讀信息收集得更晚，但也表現(xiàn)出了相似的趨勢(shì)，隨著時(shí)間推移，與多年后的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)越來(lái)越弱。在報(bào)告閱讀信息后0-4年，不閱讀人群癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)為閱讀人群3.18倍，在10年后已經(jīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。 ▲相比參與閱讀（虛線），不參與閱讀者0-4年、5-9年和10年后得癡呆癥（以首次入院記錄時(shí)間計(jì)）風(fēng)險(xiǎn)。 豎條為99%置信區(qū)間。每個(gè)紅色方塊的大小與統(tǒng)計(jì)信息量成正比。（圖片來(lái)源：參考資料[1]） 因此，研究團(tuán)隊(duì)提出，只有拉長(zhǎng)時(shí)間軸，回望過(guò)去，我們才能更好理解生活方式對(duì)健康的影響。這種近期相關(guān)、更長(zhǎng)期不相關(guān)的分析結(jié)果提示，癡呆癥被診斷出來(lái)前，由于逐漸發(fā)作，各種精神和身體活動(dòng)就會(huì)逐漸減少，而不是因?yàn)椴换顒?dòng)會(huì)導(dǎo)致未來(lái)得癡呆癥。 業(yè)內(nèi)同道挑戰(zhàn) 論文發(fā)表后，對(duì)于數(shù)據(jù)解讀和得出的結(jié)論，美國(guó)路易斯維爾大學(xué)（University of Louisville）神經(jīng)病學(xué)系Robert P Friedland博士提出挑戰(zhàn)?！读~刀-公共衛(wèi)生》刊登了這一組探討。 Robert P Friedland博士認(rèn)為，一方面，有大量生物學(xué)證據(jù)支持認(rèn)知和身體活動(dòng)對(duì)大腦有益，參與活動(dòng)與短期（10年內(nèi)）癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低，并不是只能被解釋為“反向因果”，也可能就是直接因果關(guān)系。比如，具有嚴(yán)格疾病評(píng)估和更長(zhǎng)時(shí)間追溯的回顧性病例對(duì)照研究中，約72歲的193 名阿爾茨海默病患者和358名對(duì)照人群，被問(wèn)及20-60歲期間26項(xiàng)活動(dòng)的參與情況，結(jié)果表明活動(dòng)量低于平均值的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)高了近3倍。 另一方面，還有許多研究表明此類活動(dòng)在預(yù)防心臟病和高血壓方面仍然有價(jià)值。因此，這項(xiàng)研究并不足以撼動(dòng)目前“多參與認(rèn)知社交活動(dòng)以預(yù)防癡呆癥”的指南建議。 作者團(tuán)隊(duì)回復(fù) 對(duì)此，作者團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了反駁并再次重申觀點(diǎn)。 首先，關(guān)于為何解讀為“反向因果”，作者強(qiáng)調(diào)，更長(zhǎng)期來(lái)看，反向因果偏差會(huì)逐漸縮小，不同時(shí)間數(shù)據(jù)的對(duì)比支持了短期關(guān)聯(lián)是“反向因果”。作者團(tuán)隊(duì)還補(bǔ)充了身體活動(dòng)的數(shù)據(jù)，與認(rèn)識(shí)和社交活動(dòng)呈現(xiàn)相似趨勢(shì)。在報(bào)告缺乏身體活動(dòng)后的第一個(gè)十年內(nèi)，癡呆癥發(fā)病明顯過(guò)多，而身體活動(dòng)與10-20年后的癡呆癥發(fā)病不再相關(guān)。 ▲英國(guó)百萬(wàn)女性研究中，相比參與活動(dòng)，不參與身體活動(dòng)（藍(lán)線）、認(rèn)知或社交活動(dòng)（紅線）與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)（圖片來(lái)源：參考資料[4]） 作者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步指出，Robert P Friedland博士引用的證據(jù)均是小型研究，而且在明確知道受試者患阿爾茨海默病的情況下，收集既往活動(dòng)信息很容易產(chǎn)生回憶偏差。相比之下，英國(guó)百萬(wàn)女性研究是前瞻性的，其優(yōu)勢(shì)在于，在發(fā)病前多年就記錄了活動(dòng)信息，可以提供長(zhǎng)期影響的公正證據(jù)；而且，借助國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)，幾乎完整記錄了研究人群的癡呆癥和其他疾病就診記錄。 同期評(píng)論文章評(píng)價(jià) 《柳葉刀-公共衛(wèi)生》同期發(fā)表的評(píng)論文章指出，關(guān)于癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，探索反向因果關(guān)系的可能性特別重要，因?yàn)榘柎暮Ｄ。òV呆癥最常見形式）的退化過(guò)程可能在確診認(rèn)知障礙之前幾十年就開始了。英國(guó)百萬(wàn)女性研究以龐大的樣本量和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，貢獻(xiàn)了重要證據(jù)。 評(píng)論文章同時(shí)指出，這項(xiàng)研究也有一些局限性，比如自我報(bào)告的活動(dòng)參與信息和基于住院數(shù)據(jù)庫(kù)的癡呆癥信息都可能不精確。未來(lái)我們需要更多進(jìn)一步的研究，從生命歷程的角度，來(lái)分析可改變風(fēng)險(xiǎn)因素與癡呆癥的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和時(shí)間窗。 參考資料 [1] Sarah Floud, et al., (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk: the prospective UK Million Women Study. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(20)30284-X [2] Geir Selb?k. (2021). Dementia risk: time matters. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00010-4 [3] Robert P Friedland. (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00071-2 [4] Sarah Floud, et al., (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk – Authors' reply. The Lancet Public Health, DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00072-4