來(lái)源： 醫(yī)藥魔方　 偶聯(lián)藥物，特別是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其臨床結(jié)果和潛在商業(yè)價(jià)值助推了企業(yè)間的交易并購(gòu)熱情，吸引了行業(yè)廣泛關(guān)注。而技術(shù)進(jìn)步也使得偶聯(lián)藥物的新舊理念發(fā)生交織碰撞，甚至對(duì)現(xiàn)階段偶聯(lián)藥物的理念和技術(shù)也造成了挑戰(zhàn)。 現(xiàn)如今，偶聯(lián)藥物的開(kāi)發(fā)涌現(xiàn)出了各種天馬行空的想法，讓人眼花繚亂，除了ADC之外，還包括核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）、抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）等。不僅如此，抗體降解偶聯(lián)藥物（ADeC）、前藥偶聯(lián)藥物（Pro-DC）等新技術(shù)形式仍在不斷出現(xiàn)。本文對(duì)若干種歐聯(lián)藥物的技術(shù)特點(diǎn)、代表性的項(xiàng)目研發(fā)進(jìn)展做一簡(jiǎn)單介紹，供大家參考。 抗體偶聯(lián)藥物（ADC） 抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates, ADCs）應(yīng)該是現(xiàn)階段偶聯(lián)藥物中最成功的一類(lèi)代表，不僅上市藥物最多，臨床獲益和商業(yè)價(jià)值也令人期待。ADC藥物的設(shè)計(jì)理念是依據(jù)抗體的靶點(diǎn)定位將細(xì)胞毒性藥物帶入癌細(xì)胞周?chē)?，降低全身暴露，提高安全性。藥物主要由三部分組成：抗體（靶向定位）-Linker（連接臂，將抗體和載荷鏈接）-載荷（殺傷腫瘤細(xì)胞）。 ADC藥物的研究最充分，但是隨著基于更先進(jìn)技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物的臨床確證數(shù)據(jù)增加，所受到的挑戰(zhàn)也最多。第一，普遍認(rèn)為抗體靶標(biāo)應(yīng)該具有很好的內(nèi)化作用和速度，但是抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）提示或許并不需要靶蛋白內(nèi)吞；第二，傳統(tǒng)認(rèn)為抗原必須過(guò)度表達(dá)，正常細(xì)胞不表達(dá)或者低表達(dá)，而緯迪西妥單抗在今年ASCO會(huì)議上的亞組分析卻顯示HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)乳腺癌的幾乎一致獲益，以及Enhertu也在HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)瘤種中的獲益等；第三，彈頭的種類(lèi)已經(jīng)十分豐富，并不要求一定是細(xì)胞毒，免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑（STING、TLR、Treg）、蛋白降解劑（Protac）、寡核苷酸等藥物也在臨床或臨床前的研究中初步顯示有效性。 截止2021年6月，全球批準(zhǔn)上市的ADC藥物共計(jì)12款，另有1款藥物申請(qǐng)上市，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的ADC項(xiàng)目超過(guò)100個(gè)。 注：吉妥珠單抗奧唑米星按最早上市時(shí)間計(jì)算 雖然在研ADC項(xiàng)目多，但是這些藥物的靶點(diǎn)仍然高度集中，而且中國(guó)的靶點(diǎn)集中程度也與全球一致。這充分說(shuō)明，在解決了偶聯(lián)技術(shù)之后，創(chuàng)新靶點(diǎn)仍是極度稀缺的，這或許也是偶聯(lián)藥物技術(shù)種類(lèi)眼花繚亂的原因之一。 來(lái)源：NextPharma 核素偶聯(lián)藥物（RDC） 核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）與ADC相似，也是利用抗體或小分子（包括多肽）介導(dǎo)的靶向定位作用將細(xì)胞毒/成像因子（放射性核素放射性同位素，Radionuclide radioisotope）精準(zhǔn)定位至靶位置，避免全身暴露的潛在危害。不同之處是，RDC載荷是放射性核素，既可用于診斷也能實(shí)現(xiàn)治療功能；組成上與ADC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團(tuán)結(jié)構(gòu)（Chelator）。總的來(lái)說(shuō)，仍是由配體-Linker-載荷組成。 參考文獻(xiàn)：imagingprobes 諾華是RDC藥物領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。2017年，以39億美元收購(gòu)Advanced Accelerator Applications獲得其放射性偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera（(177镥)镥氧奧曲肽），成功上市后也取得不俗的商業(yè)化成績(jī)；2018年10月以21億美元收購(gòu)Endocyte，又獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。 FDA近5年批準(zhǔn)的RDC藥物 177Lu-PSMA-617在今年ASCO會(huì)以上公布了VISION研究結(jié)果，在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中，177Lu-PSMA-617顯著提高中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（8.7 vs 3.4 m）并延長(zhǎng)OS、降低影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)60%，被FDA授予突破性療法認(rèn)定。 來(lái)源：ASCO 國(guó)內(nèi)，遠(yuǎn)大醫(yī)藥是布局治療/診斷性RDC藥物最多的企業(yè)。此外，北京協(xié)和醫(yī)院和納洛邁生物等機(jī)構(gòu)和企業(yè)也在開(kāi)展相關(guān)研究。 小分子偶聯(lián)藥物（SMDC） 小分子偶聯(lián)藥物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）通常也是由靶向分子、連接臂（Linker）和效應(yīng)分子（細(xì)胞毒、E3連接酶等）構(gòu)成。 來(lái)源：Network of Cancer Research 事實(shí)上，由于目前偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的過(guò)度細(xì)分，導(dǎo)致不同概念藥物之間也存在交叉。例如，多肽偶聯(lián)藥物（PDC），更多的仍然屬于小分子抗體偶聯(lián)藥物；Lutathera、177Lu-PSMA-617雖然根據(jù)毒素將其歸為RDC領(lǐng)域，但其定向配體均屬于小分子領(lǐng)域。近期，PEPAXTO獲批上市，Oncopeptides將其定位為多肽偶聯(lián)藥物，但其分子結(jié)構(gòu)并非通常的偶聯(lián)藥物組成形式，或者說(shuō)應(yīng)該屬于前藥偶聯(lián)藥物（Pro-DC）或前藥，其在癌細(xì)胞周?chē)纸鉃镸elphalan而實(shí)現(xiàn)類(lèi)似烷化劑的腫瘤殺傷效果。 因此，我們將小分子偶聯(lián)藥物和多肽偶聯(lián)藥物合并分析。小分子領(lǐng)域，Endocyte產(chǎn)品Vintafolide曾獲得有條件上市，但在臨床Ⅲ期研究失敗后退市。 抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC） 抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）的技術(shù)要求與ADC非常類(lèi)似，不同的是，ISAC載荷為先天免疫激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)崿F(xiàn)將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫熱腫瘤的能力。同時(shí)，與腫瘤微環(huán)境激活偶聯(lián)藥物(TMAC)部分功能相似，都是通過(guò)調(diào)劑免疫刺激和微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)激活免疫殺傷和治療敏感的作用。 來(lái)源：AACR2021 目前，涉及此類(lèi)機(jī)制的藥物主要包括Toll樣受體激動(dòng)劑（TLR）類(lèi)ISAC藥物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激動(dòng)劑ISAC藥物XMT-2056，Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)ISAC藥物ADCT-301等。不過(guò)，這類(lèi)藥物很多也被企業(yè)自己定義為ADC藥物，或許也是因?yàn)樗幬锿庠诒憩F(xiàn)和技術(shù)上兩者并無(wú)過(guò)多差異。 來(lái)源：BOLT BIOTHERAPEUTICS 抗體降解偶聯(lián)藥物（ADeC） 6月16日，瑞士公司Debiopharm和韓國(guó)Ubix Therapeutics聯(lián)合宣布達(dá)成合作研究，將結(jié)合兩家專(zhuān)有的技術(shù)平臺(tái)Multilink?和Degraducer?開(kāi)發(fā)抗體降解偶聯(lián)藥物（Antibody Degraducer Conjugates ，ADeC)。 這項(xiàng)合作剛剛開(kāi)始，或許相關(guān)藥物尚未展開(kāi)研究。但是，基于雙方的平臺(tái)技術(shù)可以預(yù)測(cè)，將要開(kāi)發(fā)的ADeC藥物會(huì)是一款將載荷替換為降解分子的抗體偶聯(lián)藥物，或許也會(huì)同時(shí)攜帶其他載荷實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。ADeC目的也是將降解分子攜帶至靶位置，避免全身暴露，甚至克服一些Protac分子潛在成藥性問(wèn)題，如理化缺陷、特異性、PK等。 在抗體降解偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，Orum Therapeutics已經(jīng)開(kāi)始了臨床前研究，并在近期完成8400萬(wàn)美元的Ｂ輪融資，繼續(xù)推進(jìn)其管線(xiàn)產(chǎn)品的研究。 來(lái)源：Orum Therapeutics Orum Therapeutics的技術(shù)也是將蛋白降解劑偶聯(lián)至抗體，與Debiopharm和Ubix的技術(shù)構(gòu)思相似，特別是降解劑，作用機(jī)制都是泛素酶降解。 來(lái)源：Orum Therapeutics 不過(guò)，兩家也有差異，Orum Therapeutics將該類(lèi)產(chǎn)品定義為抗體新降解偶聯(lián)藥物（Antibody neoDegrader Conjugate，AnDC）。 抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC） 抗體片段偶聯(lián)藥物（Antibody fragment-drug conjugates ，F(xiàn)DC）, 顧名思義，就是使用更小的抗體片段（單鏈scFv）替換更大的抗體分子。通常認(rèn)為，抗體片段相對(duì)容易發(fā)現(xiàn)，并且可以采用生物工程技術(shù)，實(shí)現(xiàn)更高的DAR。 來(lái)源：antikor網(wǎng)站 FDC與ADC技術(shù)上幾乎相通，但采用更小的片段抗體，有望提高腫瘤滲透，最大化藥物效力。小片段和缺乏Fc能夠在正常組織和循環(huán)中快速清除，降低毒性。 適體偶聯(lián)藥物（ApDC） 適體偶聯(lián)藥物（aptamer drug conjugates，ApDC）是一種采用結(jié)構(gòu)化的寡核苷酸序列作為靶向相應(yīng)分子的偶聯(lián)藥物形式。核酸適配體被稱(chēng)為“化學(xué)抗體”，具有與抗體相似的靶向性和靶標(biāo)結(jié)合力。相較于抗體，核酸適配體也具有諸多優(yōu)點(diǎn)，比如穩(wěn)定性高、免疫原性小、生產(chǎn)成本低、化學(xué)修飾容易等。 來(lái)源：Molecular Therapy: Nucleic Acids （10.1016/j.omtn.2016.11.008.） 由于ApDC藥物采用寡核苷酸序列，在Linker鏈接和偶聯(lián)策略上或許和ADC藥物存在差異，但在藥物組成以及作用機(jī)制和載荷與ADC藥物并無(wú)太多區(qū)別。 病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC） 病毒樣藥物偶聯(lián)物（virus-like drug conjugates, VDC）是采用將病毒衣殼設(shè)計(jì)為非感染性蛋白質(zhì)納米顆粒（病毒樣顆粒，VLP)作為高效遞送載體的偶聯(lián)藥物形式。 來(lái)源：Aura網(wǎng)站 Aura采用源自人乳頭瘤病毒或HPV的VLP選擇性地附著在修飾的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面，實(shí)現(xiàn)與實(shí)體腫瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)移灶結(jié)合，而不與正常組織結(jié)合的目的。AU-001正是這種機(jī)制的VDC產(chǎn)品，病毒樣成分選擇性地結(jié)合HSPG，偶聯(lián)的紅外光激活細(xì)胞毒藥物被激活后，選擇性破壞腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞急性壞死的同時(shí)激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答。 來(lái)源：Aura網(wǎng)站 抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC） 抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）是指利用抗體將治療性寡核苷酸（siRNA、PMO等）遞送至特定細(xì)胞或組織，從而減少治療患者疾病所需的藥物量以及解決不可靶向和寡核苷酸遞送問(wèn)題。寡核苷酸與靶向配體的偶聯(lián)還可以改善寡核苷酸（治療性RNA或DNA分子）的藥代動(dòng)力學(xué)特性并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。與適體偶聯(lián)物（ApDC）相反，AOC的目的是實(shí)現(xiàn)寡核苷酸的靶向遞送，阿斯利康曾開(kāi)展過(guò)相關(guān)產(chǎn)品的研究。從技術(shù)上說(shuō)，AOC采用的是抗體作為遞送介質(zhì)，也可以認(rèn)為小分子（包括多肽）、蛋白質(zhì)（酶）等也能實(shí)現(xiàn)相關(guān)功能。如果細(xì)分，僅以寡核苷酸為載荷的藥物也會(huì)衍生出多種概念性產(chǎn)品。 Avidity也是基于這項(xiàng)理念開(kāi)發(fā)了AOC產(chǎn)品AOC1001，用于治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良型1型（DM1）疾病，并計(jì)劃在2021年下半年開(kāi)展相關(guān)臨床研究。 來(lái)源：avidity biosciences網(wǎng)站 結(jié)語(yǔ) 限于篇幅，不再對(duì)更多形式的偶聯(lián)藥物進(jìn)行描述。概括來(lái)講，現(xiàn)階段的偶聯(lián)藥物仍保留相同組成，即“定位配體-Linker-效應(yīng)分子”形態(tài)。由于技術(shù)進(jìn)步與藥物形態(tài)的繁榮，定位配體、連接臂和效應(yīng)分子都實(shí)現(xiàn)了更多種的選擇，也就造成了領(lǐng)域細(xì)分，出現(xiàn)諸如ADC、RDC、SMDC、ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC等眾多偶聯(lián)藥物的表現(xiàn)形式。不過(guò)，過(guò)度細(xì)分也造成了產(chǎn)品概念混亂，不同企業(yè)甚至對(duì)相同產(chǎn)品定義也存在差異，繁榮的背后也令人眼花繚亂。 本質(zhì)上說(shuō)，大多數(shù)偶聯(lián)藥物都是采取定位配體實(shí)現(xiàn)靶向目的，不同功能的效應(yīng)分子實(shí)現(xiàn)治療價(jià)值或臨床目的；產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念延續(xù)了ADC藥物思路，不同的是三類(lèi)組成部分（配體-Linker-效應(yīng)分子）的變換。不過(guò)，ADC、RDC、SMDC、ISAC仍然是目前最成功的偶聯(lián)藥物種類(lèi)，已經(jīng)有相關(guān)藥物上市或者多個(gè)臨床藥物的概念驗(yàn)證，其他的偶聯(lián)藥物更多的仍處于設(shè)想或臨床前階段，臨床價(jià)值能否實(shí)現(xiàn)仍有待觀察。