來源： 生物谷　 肺癌是目前中國惡心腫瘤中致死率最高的一種癌癥，而非小細胞肺癌相對于小細胞肺癌發(fā)病慢，癌癥的擴散速度較慢，但是一般發(fā)現(xiàn)即是晚期，非常難以控制和治療。近年來，科學家們在非小細胞肺癌研究領域取得了大量研究進展，本文中，小編就對相關研究報告進行整理，分享給大家！ 新型模型描述了肺癌發(fā)生過程中MKRN3-PABPC1軸控制細胞增殖和進展的分子機制。 【1】JEM：中國科學家在人類非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)新型的致癌驅動基因 doi：10.1084/jem.20210151 中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)，主要是由MKRN3基因的種系突變所引發(fā)，其在流行病學上常常與癌癥發(fā)生直接相關；MKRN3基因經常會在非小細胞肺癌患者機體中發(fā)生突變，而基因組中該基因的畸變在攜帶致癌性KRAS突變的非小細胞肺癌樣本中會明顯富集，而且較低水平MKRN3基因的表達與患者生存率較低相關。 近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer”的研究報告中，來自中科院上海營養(yǎng)與健康研究所等機構的科學家們通過研究在人類肺癌中發(fā)現(xiàn)了一種新型的致癌驅動基因，肺癌是引發(fā)全球癌癥相關死亡的主要原因。在所有肺癌病例中，大約有85%的肺癌都是非小細胞肺癌（NSCLCs），盡管酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法能給部分患者帶來一定的生存益處，但患者總體的生存率依然較低；由KRAS突變所驅動的非小細胞肺癌患者通常對酪氨酸激酶抑制劑并無反應，且預后不佳。盡管針對KRASG12C突變的抑制劑目前已經獲批用于治療非小細胞肺癌患者，但針對所有KRAS突變的一般策略目前研究人員并沒有開發(fā)出來。 研究者表示，患有中樞性性早熟的人群往往會表現(xiàn)出患惡性腫瘤的風險增加，比如肺癌；為了調查是否中樞性性早熟相關的MKRN3基因在人類癌癥中發(fā)生了突變，研究人員檢索了癌癥基因組圖譜（TCGA）中泛癌癥基因組數(shù)據庫，讓研究人員驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，MKRN3基因在非小細胞肺癌中會頻繁突變，而且MKRN3基因的畸變還在攜帶致癌KRAS突變的人類非小細胞肺癌樣本中會明顯富集。隨后研究人員進一步對小鼠模型進行相關研究，識別出了中樞性性早熟相關基因MKRN3或能作為非小細胞肺癌中真正的腫瘤抑制子，此外，研究人員還揭示了其腫瘤抑制機制，并強調了MKRN3-PABPC1軸的功能失調或許是肺癌發(fā)生的一個關鍵途徑。 【2】Cancer Res：新發(fā)現(xiàn)！CKAP2L耦聯(lián)轉錄延伸和非小細胞肺癌進展 doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-1968 染色體不穩(wěn)定性(Chromosomal instability， CIN)是克隆多樣性(clonal diversification)和腫瘤內異質性(intratumor heterogeneity)的驅動因素，提供了有助于腫瘤進展的遺傳多樣性。據估計，大約80%的實體癌，包括非小細胞肺癌(non–small cell lung cancer， NSCLC)，具有CIN的特征，且可影響腫瘤的生長和治療反應。然而，CIN與腫瘤進展的分子機制仍不清楚。近日來自英國曼徹斯特大學的Michela Garofalo課題組在Cancer Research上發(fā)表題為CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章，證實CKAP2L可以通過轉錄延伸調控致癌功能，靶向CKAP2L可增強NSCLC患者的治療反應。 為了找出與CIN相關的新因子，作者分析了來自TCGA的517例肺腺癌患者的原發(fā)腫瘤的基因表達數(shù)據，并與59例正常肺樣本進行了比較。生物信息學分析發(fā)現(xiàn)許多基因在腫瘤樣本中顯著過表達，與高拷貝數(shù)變異和CIN相關，進一步的相關性分析證實了這些基因可能參與CIN。接下來作者利用小規(guī)模RNAi篩選實驗篩選與CIN和遷移能力均相關的基因，鑒定出細胞骨架相關蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like， CKAP2L)可能作為一種潛在的致癌基因。對人肺腺癌103個樣本的組織芯片檢測發(fā)現(xiàn)，與正常肺組織相比，原發(fā)肺腺癌樣本和轉移性組織中CKAP2L表達水平顯著升高。 【3】PNAS：一種新技術或能檢測非小細胞肺癌患者體內隱藏的循環(huán)腫瘤細胞 doi：10.1073/pnas.2012228118 非小細胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）是一種最流行的肺癌類型，其大約在所有肺癌類型中占到了80%以上的比例，盡管這類肺癌具有侵襲性的本性，相比乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和其它癌癥類型而言，誘發(fā)癌癥轉移的非小細胞肺癌循環(huán)腫瘤細胞通常很難在患者血液中被檢測出來。 近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國系統(tǒng)生物學研究所等機構的科學家們就通過研究開發(fā)了一種新方法來更好地檢測能指示癌癥轉移的循環(huán)腫瘤細胞（CTCs），相關研究結果或有望幫助科學家們更加有效且盡可能早地發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌轉移患者。 文章中，研究人員重點對葡萄糖代謝過程中的關鍵酶類己糖激酶-2（HK2）進行研究，此前他們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞通常會依賴HK2來升高葡萄糖的代謝從而促進其失控生長，從而就會使得HK2成為一種用于檢測的理想靶點。諸如FDA批準的CellSearch系統(tǒng)等傳統(tǒng)的CTC檢測技術，通常依賴于一種稱之為細胞角蛋白(CKs，cytokeratins)的蛋白質家族，而其通常在上皮組織中出現(xiàn)。 【4】Nat Metabol：科學家有望開發(fā)出治療惡性非小細胞肺癌的新型潛在療法 doi：10.1038/s42255-020-00316-0 近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自德州大學西南醫(yī)學中心等機構的科學家們通過研究在一種高度侵襲性的非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了一種新的代謝弱點（metabolic vulnerability），相關研究結果或有望幫助開發(fā)新型療法治療攜帶KRAS和LKB1基因突變的癌癥患者，腫瘤中攜帶這些突變（俗稱為KL腫瘤）的患者往往預后較差，且通常并不會對免疫療法產生反應。 醫(yī)學博士Ralph DeBerardinis說道，我們過去認為，大多數(shù)腫瘤都時依賴相同的幾條代謝通路來生長的，但在過去十年里我們研究發(fā)現(xiàn)，這或許是一種過分簡單化的表現(xiàn)。相反，不同的腫瘤亞群會因關鍵基因的突變而產生特定的代謝需求；理解這些特定的突變組合如何促進腫瘤生長和轉移或能幫助患者開發(fā)新型個體化抗癌療法。 KRAS或LKB1的突變會單獨改變細胞的代謝狀況，目前研究人員并不清楚在相同腫瘤中這兩個基因都發(fā)生突變時癌細胞的代謝需求到底是怎樣的；為了揭開細胞新型的代謝弱點，科學家們將遺傳工程化小鼠機體的KL腫瘤的代謝特性與攜帶不同突變的腫瘤及正常肺部的細胞代謝特性進行比較；研究者發(fā)現(xiàn)，氨基己糖通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在KL腫瘤中處于激活狀態(tài)，相關研究發(fā)現(xiàn)與此前科學家們得到的結果一致，即KL細胞能夠重編程細胞的碳代謝和氮代謝，而這會促進細胞的生長并增加其對特定代謝抑制劑的敏感性。 【5】NEJM：III期臨床試驗表明阿特朱單抗可顯著延長表達PD-L1的非小細胞肺癌患者的生存期 doi：10.1056/NEJMoa1917346 根據一項新的臨床試驗，對表達PD-L1的非小細胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱單抗（atezolizumab）治療可導致比化療更長的總生存期。相關研究結果發(fā)表在2020年10月1日的NEJM期刊上，論文標題為“Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC”。美國耶魯大學醫(yī)學院的Roy S. Herbst博士及其同事們進行一項開放標簽的III期隨機臨床試驗，涉及572名未接受化療且有PD-L1表達的轉移性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者?；颊咭?：1的比例被隨機分配接受阿特朱單抗治療或化療。 這些研究人員發(fā)現(xiàn)，在205名PD-L1表達量最高的EGFR和ALK野生型腫瘤患者中，阿特朱單抗治療組的中位總生存期比化療組長（前者為20.2個月，后者為13.1個月；死亡危險比為0.59）。在所有可以評估安全性的患者中，阿特朱單抗治療組和化療組分別有90.2%和94.7%的患者發(fā)生不良事件；3級和4級不良事件分別在30.1%和52.5%的患者中發(fā)生。在血型腫瘤突變負擔較高的患者亞群中，阿特朱單抗治療組的總生存期和無進展生存期均優(yōu)于化療組。 【6】Nat Commun：低劑量的四種藥物組合或能有效治療非小細胞肺癌 doi：10.1038/s41467-020-16952-9 使用高劑量的藥物來抑制受突變影響蛋白的特殊活性時目前許多癌癥的治療手段，這一策略除了在第一次有效的情況下，其還會導致腫瘤細胞通過出現(xiàn)次級突變來對療法產生耐藥性，從而增強替代的生長通路，并能促進細胞避免藥物所帶來的效應，這就是非小細胞肺癌的情況，其是由EGFR受體突變所引起，而基于EGFR抑制劑的療法則會促進癌細胞產生耐藥性。 近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自IDIBELL-Bellvitge生物醫(yī)學研究所等機構的科學家們通過研究利用一種低劑量的混合藥物（MLDs，Multiple Low Dose，多次小劑量）開發(fā)出了一種治療非小細胞肺癌的新型治療性手段，這種藥物組合似乎能同時抑制對腫瘤細胞非常必要的相同信號通路中多種蛋白的活性。 研究者表示，當我們使用四種抑制劑的組合時，至少20%的藥物有效劑量就足以完全阻斷信號通路和細胞增殖了，而在體外對細胞系以及通過將患者活組織植入到小鼠肺部后產生的動物模型進行研究后，研究者揭示了MLD治療所產生的長期效應，同時也并不會出現(xiàn)相關的毒性作用，盡管每種藥物在低劑量時都不會單獨產生作用，但四種藥物組合時就能夠產生一種阻斷腫瘤生長的協(xié)同效應。 【7】J Clin Oncol：免疫檢查點抑制劑顯著延長非小細胞肺癌患者生存期 doi：10.1200/JCO.2019.37.18_suppl.LBA9015 包括耶魯癌癥中心(Yale Cancer Center，YCC)和Smilow癌癥醫(yī)院(Smilow Cancer Hospital)研究人員在內的科學家完成的一項新研究顯示，癌癥免疫治療藥物pembrolizumab (Keytruda)提高了晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的存活率，研究結果在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上發(fā)表。"這代表了肺癌治療的結構性轉變，"該研究的合著者、YCC一期臨床試驗項目醫(yī)學(腫瘤學)教授、醫(yī)學博士Joseph Paul Eder說道。"五年前，沒有一個患有這種晚期癌癥的人能活下來?，F(xiàn)在我們有至少5年無進展生存期的病人，我們可以考慮治愈他們。" 新的研究結果顯示，在接受治療的550名患者中，有18%的人在治療5年后存活下來，其中接受"單純"治療的患者的存活率最高(23.2%)，而接受過其他癌癥療法的患者的存活率為15.5%Eder說，雖然這項研究將pembrolizumab作為單一用藥進行治療，但其他主要研究表明，基于早期結果，將該藥物與化療或其他治療結合使用可更有效地提高生存率。本研究是首次評估pembrolizumab治療晚期肺癌的臨床試驗，為使用該藥物治療的NSCLC患者提供了最長的療效/安全性隨訪。 【8】MCP：科學家鑒別出治療非小細胞肺癌的新型藥物組合 doi：10.1074/mcp.RA118.000713 近日，一項刊登在國際雜志Molecular & Cellular Proteomics上的研究報告中，來自Moffitt癌癥研究中心的科學家們通過研究利用一種新技術鑒別出了治療非小細胞肺癌（NSCLC）的新型藥物組合。肺癌是誘發(fā)男性和女性因癌癥死亡的主要原因，大約85%的肺癌患者都是非小細胞肺癌，對于少數(shù)患者而言，靶向作用特殊遺傳突變的療法能夠有效治療這類癌癥，但對于大多數(shù)非小細胞肺癌患者而言，靶向療法似乎治療效果有限，而且很多患者還會對療法產生耐受性，因此研究人員就需要尋找其它治療策略。 這項研究中，研究人員利用一種新型的數(shù)據整合方法對蛋白質組進行大規(guī)模結合研究，在肺癌中鑒別出了一種未知的米哚妥林(midostaurin)機制，米哚妥林是一種被FDA批準用來治療急性髓性白血病和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的藥物。研究者Uwe Rix表示，這項研究中我們在非小細胞肺癌細胞中鑒別出了所有能與藥物米哚妥林相互作用的蛋白質，隨后我們利用數(shù)據分析技術檢測了與這些蛋白質相關的通路，最后鑒別出了藥物米哚妥林的三個靶點，分別為TBK1， PDPK1和AURKA，這些靶點對于米哚妥林在肺癌細胞中發(fā)揮作用非常關鍵。相關研究結果或能幫助研究人員利用米哚妥林和BI2536設計出一種組合性療法，BI2536是一種用來治療多種癌癥的蛋白抑制劑，研究者指出，相比單一使用某一種藥物而言，這種組合性療法或能有效抑制非小細胞肺癌的生長。 【9】Nature：綜述非小細胞肺癌研究過去20年取得的里程碑進展 doi：10.1038/nature25183 在肺癌的早期階段，它是很難檢測到的，而且這種癌癥是很難治療的。因此，它是世界癌癥死亡的一種主要原因，每年估計有160萬人死亡。然而，新的治療方法正在改善非小細胞肺癌（NSCLC）患者的存活幾率，其中大約85％的肺癌病例是NSCLC。美國耶魯大學醫(yī)學院耶魯癌癥中心醫(yī)學腫瘤學主任、醫(yī)學與藥理學教授Roy Herbst博士說，“在過去的20年中，這方面的進展是巨大的?！? 傳統(tǒng)上，NSCLC可先進行外科手術治療，然后接受化療或者放療或者化療加上放療。作為一篇發(fā)表在2018年1月25日的Nature期刊上的評述NSCLC治療進展的論文的一名共同作者，Herbst說，“近年來，隨著兩類藥物---分子靶向藥物和免疫治療藥物---的出現(xiàn)，治療選擇已得到改善。”其他的論文共同作者包括美國華盛頓大學醫(yī)學腫瘤學副教授Daniel Morgensztern博士；輝瑞公司全球腫瘤產品開發(fā)高級副總裁、耶魯大學醫(yī)學院兼職教授Chris Boshoff。 分子靶向藥物旨在攻擊具有發(fā)生突變的基因（如能夠促進癌癥產生的EGFR基因）的腫瘤細胞。2004年，美國食品藥物管理局（FDA）首次批準了一種用于治療NSCLC的EGFR抑制劑，而且如今大約有四分之一的NSCLC患者能夠接受各種靶向藥物的治療。耶魯大學和許多其他的研究機構正在開展研究，以便發(fā)現(xiàn)更多的分子靶標。Herbst說，不過，患者最終會對這些藥物產生耐藥性。 在2015年，當FDA批準首個“免疫檢查點阻斷劑”用于治療晚期NSCLC患者時，另一波治療方案開始上市。這些免疫治療藥物抑制T細胞表面上的PD-1蛋白或腫瘤細胞表面上的能夠與PD-1結合的PD-L1蛋白，從而破壞阻止身體中的T細胞攻擊腫瘤的機制。腫瘤表達出高水平PD-L1的患者通常是受益于這些免疫治療藥物的最佳候選者。 【10】Cell：兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細胞肺癌 doi：10.1016/j.cell.2017.10.022 在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當一起使用時在人NSCLC癌細胞系和NSCLC小鼠模型中實現(xiàn)了強大的抗腫瘤反應。相關研究結果發(fā)表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標題為“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。 在這項研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過化學反應讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細胞復制和分裂等過程并促進癌癥產生的組蛋白去乙?；浮＿@種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學級聯(lián)反應，從而招募更多的免疫細胞來抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們針對這種聯(lián)合治療已在晚期非小細胞肺癌患者中發(fā)起了一項臨床試驗。 Baylin說，開發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項重要的醫(yī)療需求。他說，盡管免疫檢查點療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益?！盉aylin說，“在我們的研究中，這兩種表觀遺傳治療藥物的聯(lián)合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫檢查點抑制劑治療之前采用，也是如此。在肺癌動物模型中，這兩種藥物要么阻止癌癥產生，要么減弱具有更強侵襲性的癌癥的作用。無論是哪一種情形，大部分結果都涉及對腫瘤的免疫識別力增加。” 本文來源自生物谷，更多資訊請下載生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)