來(lái)源： 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)　 隨著時(shí)間推移、病情進(jìn)展，大多數(shù)2型糖尿病患者會(huì)需要兩種藥物聯(lián)合治療來(lái)控制血糖水平。當(dāng)二甲雙胍單藥不足以控制病情、如何選擇最佳的第二種藥物，是控糖方案優(yōu)化的一大難題。 為了回答這個(gè)問(wèn)題，2013年，美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）啟動(dòng)了名為GRADE的大型研究，頭對(duì)頭全面比較四類(lèi)不同降糖療法與二甲雙胍聯(lián)合使用對(duì)2型糖尿病患者的長(zhǎng)期健康影響。近日，在美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上，GRADE研究初步結(jié)果重磅公布。 GRADE研究初步結(jié)果顯示，在血糖控制上，利拉魯肽和甘精胰島素的效果更理想，此外，不同類(lèi)療法對(duì)體重、并發(fā)癥和副作用等的影響也不盡相同。據(jù)ADA新聞稿介紹，這是“比較常用藥物治療2型糖尿病有效性的最大規(guī)模、最長(zhǎng)時(shí)間的研究結(jié)果”。 GRADE研究中，與二甲雙胍聯(lián)用的四類(lèi)常用療法包括兩類(lèi)口服藥物——磺脲類(lèi)（選取格列美脲）和DPP-4抑制劑（西格列?。约皟深?lèi)注射藥物——胰島素（三款甘精胰島素）和GLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽）。由于GRADE僅納入獲批且有臨床普遍應(yīng)用的藥物，以避免任何潛在的安全問(wèn)題，而研究規(guī)劃時(shí)SGLT-2抑制劑尚未獲批，因此這類(lèi)現(xiàn)在扮演重要角色的降糖藥并未包含在這項(xiàng)研究中。 GRADE研究共納入了5000多名≥30歲且糖尿病病程短于10年的2型糖尿病患者。加入研究時(shí)，這些患者平均57歲，平均病程為4年，約64%為男性。研究所招募的患者人群非常多樣化，66%為白人，20%為黑人，4%為亞裔，3%為美洲印第安人/阿拉斯加原住民。 患者首先需經(jīng)過(guò)磨合期，將二甲雙胍劑量調(diào)整為≥1000 mg/天，目標(biāo)劑量為2000 mg/天。經(jīng)過(guò)磨合期后，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在6.8%-8.5%的患者被隨機(jī)分組接受上述四種組合治療之一。此次在ADA年會(huì)發(fā)布的為初步結(jié)果，相關(guān)數(shù)據(jù)于2021年5月收集結(jié)束。 血糖達(dá)標(biāo)影響 研究主要終點(diǎn)為控糖治療失敗（定義為連續(xù)兩次訪視HbA1c≥7%）。平均5年的隨訪結(jié)果表明，甘精胰島素和利拉魯肽能夠最有效將HbA1c控制在＜7%的水平。不同性別、不同族裔、不同年齡組的結(jié)果相似。 各組治療失敗率分別為： 甘精胰島素：67% 利拉魯肽：68% 格列美脲：72% 西他列?。?7% 聯(lián)合治療的第一年數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽組的血糖控制最好，在第12個(gè)月結(jié)束時(shí)平均HbA1c為6.7%。到治療的第四年末，甘精胰島素組和利拉魯肽組的患者平均HbA1c最低。 從HbA1c達(dá)標(biāo)維持時(shí)間來(lái)看，西格列汀組患者平均達(dá)標(biāo)維持時(shí)間為697天（1.9年），格列美脲組為810天（2.2年），甘精胰島素組為861天（2.4年），利拉魯肽組為882天（2.4年）。 值得注意的是，隨著研究進(jìn)行，大多數(shù)患者（71%）最終都HbA1c超標(biāo)了（≥7%），或早或晚。 在次要終點(diǎn)上，以HbA1c＜7.5%為目標(biāo)，結(jié)果也是相似的，但甘精胰島素優(yōu)勢(shì)更明顯。甘精胰島素最有效，39%患者超標(biāo)；利拉魯肽組46%患者超標(biāo)；格列美脲組50%患者和西格列汀組55%患者HbA1c≥7.5%。 并發(fā)疾病和安全性 在減重效果上，利拉魯肽治療的患者體重減輕最明顯，在治療第一年后平均減輕約4 kg；其次為西格列汀、格列美脲。而甘精胰島素治療的患者，則體重長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。 在并發(fā)癥控制上，根據(jù)初步結(jié)果，與其他三種藥物相比，利拉魯肽在減少心梗、中風(fēng)和其他心血管并發(fā)癥的復(fù)合結(jié)果方面相對(duì)獲益更明顯。不過(guò)研究人員也強(qiáng)調(diào)，研究期間報(bào)告的心血管事件尚未完成全部分析。 從微血管病變來(lái)看，各組間風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異，包括中度或重度蛋白尿的增加，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60 ml/min/1.73m2；或遠(yuǎn)端感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)?。╠istal sensory polyneuropathy）。 就安全性而言，各組在嚴(yán)重不良事件或胰腺炎、胰腺癌發(fā)生率方面沒(méi)有顯著差異。不過(guò)，與其他三種藥物相比，利拉魯肽的消化道副作用更多，如惡心、腹痛和腹瀉，這是GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物常見(jiàn)副作用。與其他藥物相比，格列美脲與低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。 注：原文有刪減 參考資料 [1] Results of the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes—A Comparative Effectiveness (GRADE) Study. Retrieved June 30, 2021, from https://eventpilot.us/web/planner.php?id=ADA21&table=agenda&tid=S1226 [2] Liraglutide and Insulin More Effective in Maintaining Average Blood Glucose Levels Than Other Common Diabetes Drugs. Retrieved June 30, 2021, from https://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2021/liraglutide-insulin-more-effective-in-maintaining-average-blood-glucose-levels-than-other-common-diabetes-drugs [3] Liraglutide and Insulin Come Out on Top for Glycemic Control in GRADE study. Retrieved June 30, 2021, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ada/93353 [4] Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE) . Retrieved June 30, 2021, from https://repository.niddk.nih.gov/studies/grade/