來(lái)源： 醫(yī)藥魔方　 前列腺癌是男性最常見的癌癥，也是導(dǎo)致全球男性癌癥死亡的第二大原因。大多數(shù)前列腺癌患者被診斷為局部疾病并接受根治性治療，因此生存率很高（接近100%）。然而，近10%的患者會(huì)出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移，這些患者預(yù)后不良，5年生存率約為30%。 6月18日，Nature Reviews Drug Discovery雜志上一篇文章分析了前列腺癌藥物市場(chǎng)，主要涉及當(dāng)前療法、新興療法、市場(chǎng)指標(biāo)三個(gè)部分。 當(dāng)前療法 激素類藥物是前列腺癌治療的主要手段，在從早期局部疾病到遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性疾病的各個(gè)階段都被常規(guī)使用。雄激素剝奪治療（ADT）是最常見的激素治療形式，其在藥理學(xué)上可以通過(guò)促黃體素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑和/或抗雄激素來(lái)實(shí)現(xiàn)，此外還可以通過(guò)睪丸切除手術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而，大多數(shù)患者最終會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌（CRPC），即盡管通過(guò)ADT達(dá)到去勢(shì)后血清睪酮水平，但疾病仍在進(jìn)展。 由于雄激素受體（AR）在CRPC中保持活性，抑制AR信號(hào)的新型藥物已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)。醋酸阿比特龍 (Zytiga，強(qiáng)生) 和恩扎盧胺 (Xtandi，輝瑞/安斯泰來(lái)) 是最早獲批的 (分別在2011年和2012年) 用于轉(zhuǎn)移性CRPC (mCRPC) 的AR靶向療法，都屬于一線標(biāo)準(zhǔn)療法。2018年，AR靶向療法的使用擴(kuò)展至非轉(zhuǎn)移性CRPC，與ADT、阿帕他胺 (Erleada，楊森)、恩扎盧胺和達(dá)羅他胺 (Nubeqa，拜耳醫(yī)藥保健) 聯(lián)用。 醋酸阿比特龍、恩扎盧胺和阿帕他胺 (均與ADT聯(lián)合使用) 也是轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的標(biāo)準(zhǔn)療法。達(dá)羅他胺也在mHSPC的III期開發(fā)中。 其他治療mCRPC的藥物還包括化療藥物多西他賽和卡巴他賽 (Jevtana，賽諾菲)，它們傳統(tǒng)上用作癥狀性疾病的二線療法。多西他賽也被用于治療高發(fā)病率的mHSPC或快速進(jìn)展的無(wú)癥狀mCRPC。 Radium-223 (Xofigo，拜耳醫(yī)療保健公司) 是一種α-particle-emitting放射性藥物，適用于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移的CRPC，但不適用于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，這個(gè)窄標(biāo)簽限制了它的使用。 Sipuleucel-T (Provenge，Dendreon) 是一種自體治療性疫苗，在美國(guó)被批準(zhǔn)用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的未接受過(guò)化療的mCRPC，但是它的作用很小。 2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩種PARP抑制劑用于mCRPC，這是繼AR靶向療法后取得的新進(jìn)展。Olaparib (Lynparza，阿斯利康/默沙東) 被批準(zhǔn)用于有害的生殖系或體細(xì)胞同源重組修復(fù)基因突變患者 (約20%–30%的病例)；rucaparib (Rubraca，Clovis Oncology) 被批準(zhǔn)用于生殖系或體細(xì)胞BRCA突變的患者 (約12%的病例)。對(duì)于rucaparib，患者必須事先接受過(guò)化療。olaparib和rucaparib都在III臨床試驗(yàn)中被測(cè)試與AR導(dǎo)向治療聯(lián)用作為mCRPC一線療法。 PD-1抑制劑帕博利珠單抗 (Keytruda，默沙東) 未被特別批準(zhǔn)用于前列腺癌，但基于其tumour-agnostic的批準(zhǔn)被推薦作為mCRPC的治療方法?；颊咭蟊仨毷俏⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷，并通過(guò)多西他賽和/或AR靶向治療后進(jìn)展的。mCRPC錯(cuò)配修復(fù)缺陷的發(fā)生率很低 (2%–5%)。 新興療法 前列腺癌III期管線是多樣化的，涉及已批準(zhǔn)藥物以及具有新作用機(jī)制的藥物【包括針對(duì)前列腺特異性膜抗原 (PSMA)、激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的放射性配體】（表1）。 表1 | 部分前列腺癌III期管線療法 MOA= 作用機(jī)制；PARP = 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；TKI = 酪氨酸激酶抑制劑。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery） 基于奧拉帕利和魯卡帕尼治療前列腺癌的有效性，PARP抑制劑是III期臨床中最有前途的藥物之一。與奧拉帕利和魯卡帕尼一樣，他拉唑帕尼 (Talzenna，輝瑞) 和尼拉帕利 (Zejula，楊森) 正在與AR靶向療法聯(lián)合開發(fā)，用于mCRPC的一線治療，臨床試驗(yàn)分別為 TALAPRO-2和MAGNITUDE。不同的是，他拉唑帕尼和尼拉帕利還處于mHSPC的III期試驗(yàn) (TALAPRO-3 和 AMPLITUDE)。 在PSMA+前列腺癌（超過(guò)80%的晚期前列腺癌表達(dá)這種蛋白）患者的III期試驗(yàn)中，有兩種PSMA靶向放射藥物療法。放射性配體療法1777Lu-PSMA-617 (諾華) 正在3個(gè)III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，包括兩個(gè)mCRPC試驗(yàn) (VISION 和 PSMAfore) 和一個(gè)mHSPC試驗(yàn) (PSMAddition)。2021年3月，諾華宣布VISION達(dá)到兩個(gè)主要終點(diǎn)，即總生存率和radiographic進(jìn)展生存率 (rPFS)，預(yù)計(jì)在2021年向美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交申請(qǐng)。另一種針對(duì)PSMA的基于抗體的治療性放射藥物TLX591 (177Lu-DOTA-rosopatamab, Telix Pharmaceuticals) 在2021年5月進(jìn)入III期開發(fā)。 兩種AKT抑制劑——ipatasertib (羅氏/基因泰克/中外制藥) 和capivasertib (阿斯利康) 正在聯(lián)合醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌。Ipatasertib正被評(píng)估用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的mCRPC (IPATential150)。IPATential150的初步結(jié)果顯示，mCRPC和PTEN缺失患者的rPFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，但并非所有患者都有；Capivasertib正在被評(píng)估用于治療伴有PTEN缺失的mHSPC患者 (CAPItello-281)。mCRPC III期開發(fā)中的其他激酶抑制劑還有 masitinib (AB-Science)和cabozantinib (Cabometyx / Cometriq，Exelixis / Takeda / Ipsen)。 PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗 (Opdivo，百時(shí)美施貴寶/Ono制藥公司) 正在與已獲批用于前列腺癌的療法聯(lián)合使用進(jìn)行評(píng)估。有3個(gè)試驗(yàn)正在招募mCRPC患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺、多西他賽或奧拉帕利治療，而第4個(gè)試驗(yàn)正在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺治療mHSPC。 Sabizabulin (VERU-111，Veru) 是一種口服微管蛋白抑制劑，也正在進(jìn)行mCRPC的III期試驗(yàn)（VERACITY）。它可能是晚期患者靜脈注射紫杉醇化療的一種替代方案。 瘤內(nèi)注射溶瘤病毒療法aglatimagene besadenovec (CAN-2409，Candel Therapeutics) 也處于III期開發(fā)階段。正在被研究與放療聯(lián)用治療中高危局部前列腺癌。這是唯一進(jìn)展到III期階段的用于早期疾病的療法。 市場(chǎng)指標(biāo) 2020年，前列腺癌市場(chǎng)總額為112億美元，其中AR靶向療法的銷售占主導(dǎo)（占銷售額的57%）。盡管在2020–2029年的預(yù)測(cè)期內(nèi)，專利到期以及隨之而來(lái)的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，前列腺癌市場(chǎng)仍預(yù)計(jì)每年增加11.6%，2029年將達(dá)301億美元（圖1）。現(xiàn)有療法的標(biāo)簽擴(kuò)展，加上高價(jià)新興藥物的預(yù)期批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將推動(dòng)這一增長(zhǎng)。 圖1 | 按藥物類別估計(jì)前列腺癌關(guān)鍵療法的主要市場(chǎng)銷售額。 美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本七大市場(chǎng)2020年和2029年的銷售額預(yù)測(cè)。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery） 到2029年，AR靶向療法預(yù)計(jì)仍將是主要的藥物類別，占據(jù)前列腺癌總市場(chǎng)的58%（174億美元）。預(yù)測(cè)到2029年，阿帕他胺和恩扎盧胺將成為整個(gè)前列腺癌市場(chǎng)上最暢銷的藥物，這些藥物將在主要市場(chǎng)共同獲得約142億美元的銷售額。 PARP抑制劑預(yù)計(jì)將成為第二大銷量領(lǐng)先的藥物類別，占主要市場(chǎng)總銷量的16%。到2029年，尼拉帕利和醋酸阿比特龍?jiān)趍HSPC領(lǐng)域的銷售額將大幅增加（26億美元）。激酶抑制劑和PSMA靶向放射性配體的預(yù)期批準(zhǔn)也將促進(jìn)2029年的主要市場(chǎng)銷售。不過(guò)，一些療法的銷售可能會(huì)受到其生物標(biāo)記物定義人群、高成本以及當(dāng)前和新興療法在多個(gè)患者群中激烈競(jìng)爭(zhēng)的限制。 參考資料： Carolina do Pazo & Rachel M. Webster. The prostate cancer drug market. Nature Reviews Drug Discovery (2021).