來源： Insight 作者：詩云 新藥研發(fā)，瞄準的是臨床需求。臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異同時競爭格局良好的靶向治療藥物，更值得關注。 前段時間，全球首款 KRAS 靶向抗癌藥——安進 LUMAKRAS?（Sotorasib）獲 FDA 批準上市，引起刷屏熱議。KRAS 抑制劑被稱為「腫瘤靶向藥的圣杯」，在腫瘤中突變比例高，受益患者多。Sotorasib 的上市有著里程碑意義，為相應患者群體帶來了新的生存希望。 誘人前景之下，國內(nèi)企業(yè)也前赴后繼地投入 KRAS 抑制劑的研發(fā)，益方生物、加科思、貝達藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等企業(yè)均已布局 KRAS 靶點。今日，根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫，加科思的 KRAS G12C 抑制劑 JAB-21822 也啟動了 I/II 期臨床，成為國內(nèi)第 2 款進入臨床的 KRAS G12C 抑制劑。 來自 Insight 數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/） KRAS G12C：常見突變靶點 KRAS 全稱 Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，是 Kirsten 鼠肉瘤病毒原癌基因同源體。大部分細胞中的 KRAS 處于非活化狀態(tài)，其被激活后，可以激活多條下游信號通路，在促進細胞生存、增殖和細胞因子釋放方面有重要作用。但是在非正常細胞內(nèi)，KRAS 基因處于持續(xù)活化狀態(tài)，不斷激活下游信號通路，導致細胞的持續(xù)增殖，引起細胞組織的惡化和轉變，產(chǎn)生癌變。 資料來源：Frost & Sullivan KRAS G12C 突變蛋白，是 KRAS 突變中的一類，具體指 KRAS12 位的甘氨酸（glycine）突變?yōu)榘腚装彼幔╟ysteine）。G12C 是 KRAS 最常見的突變之一，根據(jù)一項在 NEJM1 上發(fā)表的跨種族研究分析顯示，KRASG12C 突變發(fā)生在約 14% 的非小細胞肺癌，約 4% 的結直腸癌以及約 3% 的胰腺癌患者中。 涵蓋多個大癌種，市場前景值得期待 根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS 突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從 175 萬人增長至 195 萬人，并預計于 2024 年增長至 222 萬人。 而從癌種來看，根據(jù) COSMIC9 的數(shù)據(jù)，發(fā)病人數(shù)全球排名前三的 KRAS 陽性癌種分別為結直腸癌、肺癌、胰腺癌；中國發(fā)病人數(shù)排名前三的 KRAS 陽性癌種則分別為肺癌、結直腸癌、胰腺癌。自 2015 至 2019 年，中國主要 KRAS 突變癌種的發(fā)病人數(shù)從 40.8 萬人增長至 46.3 萬人，并預計于 2024 年達到 53.6 萬人。 資料來源：Frost & Sullivan KRAS G12C 突變陽性在肺癌、結直腸癌、胰腺癌及膽管癌中較為常見。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS G12C 突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從 26.3 萬人增長至 29.3 萬人，并預計于 2024 年增長至 33.5 萬人。 由于 KRAS G12C 靶點具有廣泛適用性（包括非小細胞肺癌、結直腸癌等），安進的 AMG510 獲批，預計全球 KRAS G12C 突變陽性藥物市場將快速增長，從 2024 年的 31 億美元增長到 2030 年的 148 億美元，期間復合年增長率為 30.1%。 資料來源：Frost & Sullivan 可以預見的是，中國 KRAS G12C 突變陽性藥物市場在藥物獲批后也將獲得快速增長，從 2025 年的 32 億元增長到 2030 年的 215 億元，期間復合年增長率為 46.5%。 資料來源：Frost & Sullivan 全球研發(fā)布局火熱，下一家是誰？ 2020 年 12 月 17 日，安進向 FDA 提交 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 上市申請。2021 年 5 月 28 日，安進宣布 FDA 已加速批準 AMG510 上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。該藥物是全球首個獲得批準的靶向 KRAS 突變的抗腫瘤藥物。 目前，Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，國外還有 4 款 KRAS G12C 抑制劑處于臨床階段，而國內(nèi)競爭則遠超國外，有超 20 家企業(yè)布局該領域，其中 6 家公司已進入臨床階段。 益方生物進展最快，針對治療非小細胞肺癌、結直腸癌等其他多種癌癥的靶向藥、KRAS G12C 抑制劑 D-1553 已經(jīng)在美國、澳大利亞、中國等國地區(qū)啟動了國際多中心 I/II 期臨床試驗，是國內(nèi)首個自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的 KRAS G12C 抑制劑。 加科思緊隨其后，其 KRAS G12C 抑制劑 JAB-21822 在今日正式啟動了 I/II 期臨床。作為專注于攻克「不可成藥」靶點的創(chuàng)新藥企，加科思圍繞 RAS 信號通路已有 6 個項目在進行中，包括 KRAS 上游的 SHP2 靶點。加科思在 KRAS/SHP2 靶點的布局在全球處于第一梯隊，兩個 SHP2 項目 JAB-3068 和 JAB-3312 均已進入臨床。 貝達藥業(yè)的 BPI-421286 也值得關注，臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286 在多種 KRAS G12C 突變細胞系及動物模型中表現(xiàn)出強大且高度選擇性的活性，特別是在人源 NSCLC 腫瘤異種移植模型中，表現(xiàn)出可能優(yōu)于 AMG-510 的耐藥性。2021 年 4 月 6 日，BPI-421286 已經(jīng)在國內(nèi)獲批臨床。 走引進之路的企業(yè)們也不甘示弱。百濟神州與安進合作，獲得 AMG 510（Sotorasib）的中國權益，同時自己還申報了一款 KRAS G12C 抑制劑專利。再鼎醫(yī)藥則在 6 月 1 日宣布與 Mirati Therapeutics 達成合作，以 6500 萬美元預付款 + 2.73 億美元里程碑金額獲得 KRAS G12C 抑制劑 Adagrasib 的大中華區(qū)權益，這款新藥被視為繼 Sotorasib 后最有希望獲批的下一個 KRAS G12C 抑制劑，目前已經(jīng)進展到 III 期臨床。近日，F(xiàn)DA 授予 adagrasib 突破性療法認定，用于先前接受過全身治療的攜帶 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。 此外，豪森藥業(yè)、信達生物、微境生物、海思科、正大天晴等企業(yè)也已經(jīng)公開了專利，即將加入這場硝煙漸起的競爭中。