來源：藥明康德 將具有突破性的基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化成為患者造福的療法是一個(gè)艱難而漫長(zhǎng)的過程。提到轉(zhuǎn)化研究，人們常用的一個(gè)詞就是“死亡之谷”，形容將基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為進(jìn)行臨床開發(fā)的創(chuàng)新療法過程中經(jīng)歷的多重挫折。 因此，“概念驗(yàn)證”性臨床試驗(yàn)的成功具有重大意義，它們?yōu)閯?chuàng)新技術(shù)或者療法在人體中的進(jìn)一步開發(fā)打開了大門，有望加速突破性研究的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。今天我們來看一看在2021年上半年“概念驗(yàn)證”性研究的突破，它們可能在未來帶來治療多種疾病的全新療法。 不打針不吃藥，數(shù)字療法治療阿爾茨海默病 阿爾茨海默?。ˋD）是老年人最常見的神經(jīng)退行性疾病，然而目前有效治療AD的療法非常有限。今年3月，Cognito Therapeutics公司通過聲光刺激來治療AD的創(chuàng)新數(shù)字療法獲得了突破?；诼槭±砉W(xué)院（MIT）蔡立慧教授和合作伙伴的突破性發(fā)現(xiàn)，這一療法使用特定頻率的聲光刺激，激發(fā)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，幫助清除淀粉樣蛋白，并且維持神經(jīng)突觸的數(shù)量和健康。 在為期6個(gè)月的2期臨床試驗(yàn)中，接受數(shù)字療法治療的患者日常生活能力評(píng)分的下降速度減緩了84%，記憶和認(rèn)知能力衰退速度降低了83%，大腦萎縮和腦容量損失的速度也減緩了61%。所有這些變化都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著標(biāo)準(zhǔn)。這款創(chuàng)新數(shù)字療法也獲得了美國(guó)FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。 基于這一積極結(jié)果，Cognito Therapeutics公司計(jì)劃在今年下半年啟動(dòng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。該公司已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，在唐氏綜合征相關(guān)AD患者中檢驗(yàn)這一數(shù)字療法的療效。 跨越血腦屏障，大分子遞送技術(shù)獲得突破 血腦屏障是維持大腦微環(huán)境，保護(hù)大腦免受血循環(huán)中有害物質(zhì)和病原體侵害的重要組織。然而這道天然屏障也會(huì)阻止大多數(shù)藥物進(jìn)入大腦，對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。 今年2月，Denali Therapeutics公司宣布，利用該公司的轉(zhuǎn)運(yùn)載體平臺(tái)開發(fā)的在研療法DNL310在治療黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）患者的1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。 Denali公司開發(fā)的酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體（ETV）技術(shù)通過將大分子與和細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）受體相結(jié)合的抗體融合在一起，利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用幫助它們穿越血腦屏障。 ▲Denali公司開發(fā)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)（圖片來源：Denali公司官網(wǎng)） 試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受DNL310治療的患者腦脊液中硫酸乙酰肝素（一種糖胺聚糖）的水平恢復(fù)正常，并且在3個(gè)月的過程中得到維持（平均水平降低85%，p<0.001）。硫酸乙酰肝素是代表MPS II患者大腦中有毒代謝物積累水平的生物標(biāo)志物之一。 Denali公司首席執(zhí)行官Ryan Watts博士表示，這一結(jié)果不但表明DNL310可能最終成為治療MPS II型患者的有力手段，而且打開了利用轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)治療神經(jīng)退行性疾病以及其它大腦疾病的“大門”。 今年4月，JCR Pharmaceuticals公司利用類似的轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)開發(fā)的Izcargo（pabinafusp alfa）獲得了日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）的批準(zhǔn)，成為首款獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，穿越血腦屏障的酶替代療法。 在這些轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)之外，科學(xué)家們也在利用納米顆粒，嗜神經(jīng)性病毒，以及外泌體來作為穿越血腦屏障的方法。 光遺傳學(xué)技術(shù)在人體中獲得應(yīng)用，恢復(fù)盲人部分視覺功能 光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)是一項(xiàng)已經(jīng)在基礎(chǔ)科學(xué)研究中廣泛使用的生物學(xué)技術(shù)。它通過在動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)對(duì)光敏感的蛋白，讓神經(jīng)細(xì)胞的活性能夠受到光脈沖的控制。 今年5月，在《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一例振奮人心的臨床試驗(yàn)結(jié)果：一名失明患者40年前就已被診斷為視網(wǎng)膜色素變性，經(jīng)歷多年的黑暗后，他接受了一種被稱為光遺傳療法（optogenetic therapy）的基因治療，近期成功恢復(fù)部分視力。 論文指出，“此次報(bào)道的是神經(jīng)退行性疾病經(jīng)過光遺傳療法后得以部分恢復(fù)功能的首個(gè)病例?！? 視網(wǎng)膜色素變性是一種神經(jīng)退行性眼病，患者通常在兒童時(shí)期就開始視力惡化。由于視網(wǎng)膜上的感光細(xì)胞丟失，最終可導(dǎo)致完全失明。 在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)光敏蛋白，賦予了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光能力。與一種特制的將視覺圖像轉(zhuǎn)換成光脈沖的護(hù)目鏡結(jié)合，它讓一名已經(jīng)失明多年的患者不但能夠看到馬路上的斑馬線，而且可以看到面前的筆記本、杯子、瓶裝液體等物體，并能信心十足地伸手觸碰。 ▲特制的護(hù)目鏡（圖片來源：參考資料[6]） “功能性治愈”1型糖尿病的希望，干細(xì)胞移植療法獲得突破 1型糖尿病患者因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊胰島中分泌胰島素的β細(xì)胞，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素分泌不足。他們通常需要終生接受胰島素注射的治療，給生活帶來極大的負(fù)擔(dān)。 將人體干細(xì)胞分化成產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而提供長(zhǎng)期血糖控制，甚至治愈1型糖尿病一直是研究人員的夢(mèng)想。在2006年，Novocell公司（現(xiàn)名ViaCyte）的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上發(fā)表論文，描述了將人類胚胎干細(xì)胞分化成為能夠分泌胰島素、胰高血素等多種激素的內(nèi)分泌胰島細(xì)胞的過程。這一突破近日被《自然》列為糖尿病治療的重大里程碑之一。 近日，ViaCyte公司宣布，該公司治療1型糖尿病的干細(xì)胞療法在人體臨床試驗(yàn)中獲得又一重大突破。從干細(xì)胞分化而成的胰島細(xì)胞在移植到患者體內(nèi)后，首次在血糖刺激下產(chǎn)生胰島素，并且給患者的糖化血紅蛋白（HbA1C）等指標(biāo)帶來具有臨床意義的改變。 這款名為PEC-Direct的胰島細(xì)胞替代療法將干細(xì)胞分化成的胰島祖細(xì)胞封裝在一個(gè)可以植入患者皮下的“口袋”里，這一移植體允許血管生長(zhǎng)到“口袋”中，與植入細(xì)胞直接相互作用。這些細(xì)胞能夠響應(yīng)血糖水平并分泌胰島素和其他胰腺激素。 ▲PEC-Direct療法圖示（圖片來源：ViaCyte官網(wǎng)） 由于植入的細(xì)胞會(huì)引起免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)，患者需要服用免疫抑制劑來保護(hù)植入的細(xì)胞，因此目前這一方案僅適用于高風(fēng)險(xiǎn)的1型糖尿病患者。不過，ViaCyte公司已經(jīng)在開發(fā)另外兩種胰島細(xì)胞替代療法。名為PEC-Encap的替代療法通過對(duì)制作“口袋”的材料進(jìn)行革新，在防止免疫系統(tǒng)產(chǎn)生排斥反應(yīng)的同時(shí)，讓氧氣、葡萄糖、胰島素和其它激素能夠在“口袋”內(nèi)的細(xì)胞和“口袋”外的血管之間流通。 另一種方法將通過CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行改造，生成能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)的胰島細(xì)胞，從而讓移植的細(xì)胞不會(huì)被患者的免疫系統(tǒng)排斥。 CRISPR體內(nèi)基因編輯首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果公布 近日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司首次公布了支持體內(nèi)CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數(shù)據(jù)。通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的NTLA-2001療法能夠在患者體內(nèi)將致病蛋白水平平均降低87%。在將CRISPR基因編輯技術(shù)這一諾獎(jiǎng)級(jí)科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為造?；颊叩寞煼ㄉ?，這是一個(gè)重要的里程碑。 注：原文有刪減 參考資料： [1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing [2] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4 [3] Denali Therapeutics Reports Positive Three-Month Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved February 12, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7981 [4] Cognito Therapeutics Announces Positive Phase 2 Results as First Digital Therapeutic to Improve Memory, Cognition, Functional Abilities and Reduce Brain Atrophy in Alzheimer’s Disease. Retrieved March 9, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210309005355/en [5] ViaCyte Reports Compelling Preliminary Clinical Data from Islet Cell Replacement Therapy for Patients with Type 1 Diabetes. Retrieved June 25, 2021, from https://viacyte.com/press-releases/viacyte-reports-compelling-preliminary-clinical-data-from-islet-cell-replacement-therapy-for-patients-with-type-1-diabetes/ [6] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4