來源： 新浪醫(yī)藥新聞　 近日，樂普生物向國家藥品監(jiān)督管理局提交了PD-1單抗普特利單抗（HX008）用于二線治療黑色素瘤的上市申請，并于2021年7月5日獲得CDE正式承辦受理。普特利單抗是樂普生物首個申報上市的創(chuàng)新藥物，預(yù)示著樂普生物即將加入商業(yè)化階段創(chuàng)新藥公司的行列。 樂普生物是樂普醫(yī)療董事長蒲忠杰博士于2018年1月在上海注冊成立的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。公司自創(chuàng)立之初就專注于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，致力于成為一家以同類首創(chuàng)及同類最佳藥品滿足癌癥患者醫(yī)療需求的平臺型創(chuàng)新企業(yè)。運(yùn)營3年多來，樂普生物通過自主創(chuàng)新、并購控股、戰(zhàn)略合作等方式快速構(gòu)建了一條具有差異化競爭力的產(chǎn)品管線，打造了3大技術(shù)平臺，隨著產(chǎn)品開發(fā)向后期推進(jìn)也在同步加強(qiáng)產(chǎn)能建設(shè)和著手銷售和市場隊伍的搭建，前瞻性地與海外公司進(jìn)行授權(quán)合作，可以說，目前的樂普生物已經(jīng)具備了平臺型創(chuàng)新企業(yè)的雛形。本文從產(chǎn)品管線、技術(shù)平臺、產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)能力等角度對樂普生物做一簡單分析介紹。 01 普特利單抗：差異化的I-O管線基石 以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法目前已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的基石。目前國內(nèi)已經(jīng)有8款PD-1/ PD-L1藥物獲批上市，圍繞適應(yīng)癥、價格、產(chǎn)能、醫(yī)保等因素展開激烈競爭，這對PD-1/ PD-L1后來者的差異化潛質(zhì)以及相匹配的治療潛力提出了更高要求。 普特利單抗本身的優(yōu)勢在于采用了延長半衰期的設(shè)計策略，創(chuàng)新性采用差異化抗體工程技術(shù)在Fc區(qū)引入突變，有望減少給藥次數(shù)、降低治療費用，進(jìn)一步提高患者的藥物依從性。 來源：樂普生物招股書 除了黑色素瘤適應(yīng)癥接近上市目標(biāo)之外，樂普生物還將在下半年提交普特利單抗用于MSI-H/dMMR實體瘤的上市申請。此外，普特利單抗針對胃癌的臨床開發(fā)也到了III期階段。 整體而言，雖然樂普生物在國內(nèi)PD-1/PD-L1市場上沒有顯著的先發(fā)優(yōu)勢，但在細(xì)分適應(yīng)癥上仍具有一定的競爭力。更重要的是，能成功擁有一款成功商業(yè)化上市的PD-1藥物，對于樂普生物后續(xù)的業(yè)務(wù)拓展而言意義重大。一方面，PD-1/PD-L1藥物已經(jīng)算是腫瘤賽道玩家的標(biāo)配，即便是手里沒有PD-1產(chǎn)品的公司，也會向擁有PD-1產(chǎn)品的公司積極尋求合作，探索各種聯(lián)合療法的治療潛力。另一方面，普特利單抗可謂是樂普生物商業(yè)化運(yùn)營的敲門磚，可以幫助樂普打通研發(fā)、臨床、申報、生產(chǎn)、銷售全鏈條的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，為其后續(xù)ADC、溶瘤病毒藥物的開發(fā)和商業(yè)化鋪路。 02 ADC產(chǎn)品組合：多款具備First- in-class潛力 圍繞腫瘤免疫治療方向，樂普生物首先以PD-1產(chǎn)品奠定了一個業(yè)務(wù)上的基本盤；其次則通過控股和引進(jìn)打造了國內(nèi)首創(chuàng)甚至全球領(lǐng)先的ADC藥物管線，領(lǐng)先布局了EGFR ADC，CD20 ADC、TF ADC等多款具有差異化競爭優(yōu)勢的項目。 MRG003是樂普生物/上海美雅珂開發(fā)的一款靶向EGFR的ADC藥物，其最大的臨床優(yōu)勢是有望克服小分子EGFR TKI藥物治療而繼發(fā)的多種獲得性耐藥突變，滿足諸多EGFR TKI耐藥患者的臨床需求。此外，基于ADC藥物的作用機(jī)制，EGFR ADC藥物有望實現(xiàn)靶標(biāo)的降解，對于EGFR突變陽性患者的早期治療潛力也值得關(guān)注。MRG003目前處于II期階段，也是國內(nèi)唯一一款處于臨床開發(fā)階段的EGFR ADC藥物，在國內(nèi)同類藥物中的開發(fā)進(jìn)度可謂遙遙領(lǐng)先。 全球進(jìn)入臨床開發(fā)階段的EGFR ADC藥物 來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫 MRG001是一款靶向CD20的ADC藥物，擬開發(fā)用于治療CD20陽性復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，是樂普生物在血液瘤領(lǐng)域的重要布局產(chǎn)品。CD19與CD20抗原組合幾乎覆蓋B-NHL的各種腫瘤亞群，在全球首款CD19 ADC藥物上市之后，CD20 ADC藥物有待突破。針對CD20，全球更多的藥物主要集中在特異性雙抗和CAR-T細(xì)胞療法上，CD20 ADC藥物競爭較少。實際上，基于ADC藥物的作用機(jī)制，MRG001有望克服廣泛出現(xiàn)的CD20靶向藥耐藥問題，特別是對于利妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療不應(yīng)答或有耐藥性的存在原發(fā)性、獲得性耐藥B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。國內(nèi)目前僅有2款處于臨床開發(fā)階段的CD20 ADC產(chǎn)品，MRG001具備全球First-in-class的潛質(zhì)。 全球在研CD20 ADC藥物 來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫 MRG004A是一款靶向TF（組織因子）的ADC藥物。TF在多種實體瘤中高表達(dá)，與腫瘤患者的預(yù)后不佳密切相關(guān)。全球范圍內(nèi)尚無任何靶向TF的藥物獲批上市，在研TF ADC藥物更是少之又少，開發(fā)進(jìn)度最快的是Genmab/ Seagen聯(lián)合開發(fā)的tisotumab vedotin，已經(jīng)向FDA提交了上市申請。國內(nèi)目前公開披露的TF ADC藥物僅有樂普生物的MRG004A產(chǎn)品，研發(fā)進(jìn)度上同樣領(lǐng)先。 全球在研TF ADC藥物 來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫 除了上述3款頗具特色且具有較大領(lǐng)先優(yōu)勢的ADC藥物之外，樂普生物還儲備有HER2 ADC藥物MRG002，以及全球首個進(jìn)入臨床研究的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901。此外，樂普生物通過其全資子公司上海美雅珂、合營企業(yè)KYM與復(fù)旦大學(xué)、中科院上海藥物研究所以及康諾亞生物等外部機(jī)構(gòu)展開合作，繼續(xù)開發(fā)包括MRG004A、CMG901等在內(nèi)的創(chuàng)新性ADC產(chǎn)品。 就整個腫瘤產(chǎn)品線而言，除了PD-1、ADC藥物之外，樂普生物還擁有在中國內(nèi)地、香港及澳門開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利的溶瘤病毒候選藥物CG0070以及與業(yè)務(wù)伙伴聯(lián)合開發(fā)的OH2，并探索ADC、溶瘤病毒與PD-1藥物HX008或PD-L1藥物L(fēng)P002的聯(lián)合研究。由此可以看出，樂普生物已經(jīng)完成了多瘤種、多維度的腫瘤產(chǎn)品布局，可以在多領(lǐng)域開展不同產(chǎn)品之間的聯(lián)合治療研究，持續(xù)深挖腫瘤免疫治療潛能和市場潛力。 來源：樂普生物招股書 03 技術(shù)平臺：可持續(xù)的新藥項目產(chǎn)出能力 如果說具體的產(chǎn)品管線能夠體現(xiàn)企業(yè)在一定時期的實力，那么技術(shù)和平臺就代表了企業(yè)遠(yuǎn)期發(fā)展的潛力。樂普生物目前擁有ADC技術(shù)平臺、抗體發(fā)現(xiàn)平臺和分析開發(fā)平臺，完整覆蓋了抗體和ADC藥物開發(fā)的流程。 來源：樂普生物官網(wǎng) 樂普生物全資子公司美雅珂從Synaffix引進(jìn)了先進(jìn)的GlycoConnectTM定點偶聯(lián)技術(shù)和HydraSpaceTM極性間隔技術(shù)用于開發(fā)ADC藥物。樂普生物的ADC技術(shù)平臺能夠持續(xù)在抗體、鏈接體及有效載荷的工藝開發(fā)技術(shù)上進(jìn)行完善和優(yōu)化，實現(xiàn)對DAR（藥物抗體比率）的精確控制，完成對抗體、連接子及有效載荷的優(yōu)質(zhì)分析及評估，提高偶聯(lián)生產(chǎn)效率降低生產(chǎn)成本。 同時，樂普生物也構(gòu)建了強(qiáng)大的抗體發(fā)現(xiàn)平臺，包括已經(jīng)建成的1011級天然全人源化抗體庫，借助噬菌體展示技術(shù)大幅縮短創(chuàng)新候選藥物的開發(fā)周期。此外，樂普生物基于納米抗體和scFv等蛋白結(jié)合域構(gòu)建了三特異性抗體T細(xì)胞連接器平臺，解決T細(xì)胞實體瘤響應(yīng)不足等問題。強(qiáng)大的抗體發(fā)現(xiàn)平臺，不但能夠幫助樂普生物快速、高效的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)先進(jìn)的抗體藥物，同樣也會加強(qiáng)其ADC產(chǎn)品發(fā)展速度，可謂相得益彰。 抗體、ADC藥物的開發(fā)，必然離不開抗體的培養(yǎng)、生產(chǎn)、分析、分離和純化，樂普生物的分析開發(fā)平臺正是基于這些考量而建，用于支撐最具成本效益的批量生產(chǎn)能力。通過構(gòu)建符合GMP的細(xì)胞庫，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品的分離和純化工藝，開發(fā)相對應(yīng)的生物藥特征分析方法及檢測技術(shù)，相信對于創(chuàng)新產(chǎn)品的開發(fā)，猶如水到渠成。 這些技術(shù)平臺為樂普生物持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新性抗體和ADC產(chǎn)品提供了基本支撐和保障，也就讓公司具有了長遠(yuǎn)的競爭力。 04 商業(yè)化保障：產(chǎn)能穩(wěn)步擴(kuò)張，團(tuán)隊能征善戰(zhàn) 在新藥產(chǎn)品即將進(jìn)入商業(yè)化階段時，除了直觀可見的臨床數(shù)據(jù)和價格比拼之外，產(chǎn)能保障、商業(yè)團(tuán)隊都會成為每家公司未雨綢繆的因素。 樂普生物2019年在北京建成了2000L抗體生產(chǎn)線并已投入使用，用于支持產(chǎn)品的內(nèi)部開發(fā)和GMP標(biāo)準(zhǔn)下的臨床藥品制造和商業(yè)生產(chǎn)。在溶瘤病毒生產(chǎn)方面，樂普生物引進(jìn)了領(lǐng)先的無血清懸浮培養(yǎng)技術(shù)和ATF灌流培養(yǎng)技術(shù)，搭建多種溶瘤病毒工藝開發(fā)平臺，建設(shè)設(shè)計產(chǎn)能200L溶瘤病毒藥物生產(chǎn)線。 同時，公司正在上海建設(shè)生物園一期工程，包括12000L產(chǎn)能的生物醫(yī)藥生產(chǎn)線以及配套的實驗室等，預(yù)計將在2021年底投產(chǎn)使用其中的6000L生產(chǎn)線。 在公司核心團(tuán)隊方面，樂普生物相比諸多科學(xué)家創(chuàng)立的Biotech公司可能具有天然優(yōu)勢。首先，樂普生物創(chuàng)始人蒲忠杰博士已經(jīng)在產(chǎn)業(yè)界打拼數(shù)十載，見證了中國醫(yī)藥行業(yè)的整個發(fā)展歷程，為樂普生物制定了前瞻性的戰(zhàn)略布局和差異化的競爭策略，這一點在樂普生物現(xiàn)有的產(chǎn)品管線和技術(shù)平臺上也得到驗證。蒲忠杰長期積累的商業(yè)資源和渠道網(wǎng)絡(luò)對于即將進(jìn)入商業(yè)階段的樂普生物來說也是一筆隱形財富。其次，翻開樂普生物高管團(tuán)隊的履歷，在公司戰(zhàn)略、新藥發(fā)現(xiàn)、臨床開發(fā)、藥政注冊等關(guān)鍵職位上的成員無一不是行業(yè)征戰(zhàn)多年的老兵。最后，作為樂普生物大股東之一的樂普醫(yī)療具有成熟的藥品研發(fā)和商業(yè)銷售經(jīng)驗，積累了豐富的市場注入和市場分銷資源，和樂普生物的新藥產(chǎn)品商業(yè)化具有很好的協(xié)同作用，這無疑會讓樂普生物的商業(yè)化能力建設(shè)事半功倍。 05 結(jié)語 樂普生物雖然不是腫瘤治療領(lǐng)域的先行者，但是從公司業(yè)務(wù)發(fā)展情況來看，能夠一直保持“通過醫(yī)藥創(chuàng)新，提高患者生存質(zhì)量”的初心，立足腫瘤免疫、圍繞先進(jìn)療法，打造了極具潛力的創(chuàng)新產(chǎn)品管線，尤其是在ADC藥物領(lǐng)域，已經(jīng)儲備幾款頗具潛力且進(jìn)度領(lǐng)先的潛在First-in-class產(chǎn)品。此外，從創(chuàng)新產(chǎn)品布局與開發(fā)、技術(shù)平臺搭建、商業(yè)化準(zhǔn)備等一系列動作也能看出，樂普生物也在腫瘤治療做“縱深”發(fā)展，正在從Biotech公司向BioPharma企業(yè)演化，而得益于充足的產(chǎn)能保障和管理團(tuán)隊的豐富經(jīng)驗和資源，樂普生物的商業(yè)拓展前景也較被人看好。中國未來腫瘤藥物市場的版圖上，必然會有樂普生物的身影。