來源： 蒲公英　 為規(guī)范和指導化學藥品吸入液體制劑的藥學研究，我中心組織制訂了《化學藥品吸入液體制劑藥學研究技術要求（征求意見稿）》。 我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。 請將您的反饋意見發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱： 聯(lián)系人：劉曉靜，姚方耀 聯(lián)系方式：liuxiaojing@cde.org.cn yaofy@cde.org.cn 感謝您的參與和大力支持。 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2021年7月2日 化學藥品吸入液體制劑藥學研究技術要求（征求意見稿） 目錄 一、前言1 二、基本考慮1 三、處方工藝技術要求2 （一）處方2 （二）生產(chǎn)工藝4 四、霧化裝置5 （一）霧化裝置的選擇5 （二）霧化性能研究5 （三）霧化裝置信息的提示6 五、原輔包質(zhì)量控制技術要求6 （一）原料藥6 （二）輔料7 （三）包裝材料7 六、質(zhì)量研究與控制技術要求8 （一）質(zhì)量研究8 （二）質(zhì)量標準10 七、穩(wěn)定性研究10 參考文獻11 1 一、前言 2 吸入液體制劑為經(jīng)口吸入制劑的一種劑型，系指供霧化 3 器用的液體制劑，即通過霧化器產(chǎn)生連續(xù)供吸入用氣溶膠的 4 溶液、混懸液等，吸入液體制劑包括吸入溶液、吸入混懸液、 5 吸入用溶液（需稀釋后使用的濃溶液）和吸入用粉末（需溶 6 解后使用的無菌藥物粉末）?，F(xiàn)制定本技術要求，為工業(yè)界和 7 監(jiān)管機構提供關于上述吸入液體制劑的藥學技術參考。乳液 8 /脂質(zhì)體型吸入液體制劑暫不包括在本技術要求討論范圍內(nèi)。 9 本技術要求適用于化學藥品新藥（1 類、2 類）和仿制藥 10 （3 類、4 類）上市申請，化學藥品 5.1 類和 5.2 類可分別參 11 考本技術要求中新藥和仿制藥的要求。新藥臨床試驗申請可 12 參照本技術要求的相關研究。 13 本技術要求側(cè)重討論本劑型相關的藥學特殊性問題，對 14 于一般性藥學問題，申請人可參考其他相關指導原則。 15 本技術要求的起草是基于當前科學認知，隨著相關法規(guī) 16 的不斷完善以及藥學研究和科學技術的不斷進步，本技術要 17 求將不斷修訂完善。 18 二、基本考慮 19 本技術要求是吸入液體制劑藥學研究與評價的基本技 20 術要求，除本技術要求外，申請人還可參考國內(nèi)外其他關于 21 吸入制劑的技術指導原則。 22 申請人作為申報產(chǎn)品的責任主體，對產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)、 23 質(zhì)量可控性、安全性等應有全面、準確的了解，并開展相應 24 的研究工作。需結(jié)合產(chǎn)品特性，通過處方工藝與質(zhì)量研究， 25 明確關鍵物料屬性，確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)，建 26 立有效的工藝過程控制。通過加強關鍵物料控制、工藝過程 27 控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制等，使設計開發(fā)的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn) 28 定生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 29 不同原理、不同型號和品牌的霧化裝置性能可能存在差 30 異，對藥液霧化效果影響較大，吸入液體制劑臨床療效與霧 31 化裝置關系密切。因此，申請人還應加強藥液與霧化裝置的 32 關聯(lián)性研究。 33 申請人應加強藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍 34 需持續(xù)關注物料屬性、處方工藝、生產(chǎn)設備、批量等因素對 35 藥品質(zhì)量的潛在影響，不斷完善對物料關鍵屬性的控制、過 36 程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制，推動藥品質(zhì)量不斷提升。 37 三、處方工藝技術要求 38 （一）處方 39 1、吸入液體制劑的處方通常以水作為介質(zhì)，除活性成分 40 外，可含有適宜的輔料以改善處方的性質(zhì)，常用輔料包括滲 41 透壓調(diào)節(jié)劑、pH 調(diào)節(jié)劑、表面活性劑及金屬離子螯合劑等。 42 吸入液體制劑所用輔料應對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無 43 毒性，應優(yōu)先選擇吸入給藥常用的輔料，輔料的應用原則為 44 盡量少用。輔料的濃度或用量應符合要求。 45 對于未在國內(nèi)外上市、改變給藥途徑使用或者超過常規(guī) 46 用量的輔料應提供吸入途徑的安全性支持性依據(jù)，不能簡單 47 以其他給藥途徑的安全性資料替代。 48 2、處方開發(fā)可參考 ICH Q8 指導原則，以制劑關鍵質(zhì)量 49 屬性和產(chǎn)品特性（例如理化性質(zhì)、遞送特性、處方穩(wěn)定性等） 50 為指標，對處方輔料種類及其用量進行篩選和優(yōu)化，同時應 51 合理選擇霧化裝置。吸入混懸液還應考慮處方中原料藥的多 52 晶型、粒度和粒度分布、密度/懸浮能力和團聚情況，藥物微 53 粒與內(nèi)包裝之間的相互作用等。 54 對于仿制藥，處方中輔料種類和用量通常應與參比制劑 55 相同；如附帶專用溶劑，應同時與參比制劑的專用溶劑處方 56 相同。申請人可通過查閱參比制劑公開信息（例如藥品監(jiān)管 57 機構審評文件、藥品說明書、專利文獻等），結(jié)合逆向工程等 58 適當?shù)奶幏浇馕鍪侄?，對參比制劑處方進行解析，并在此基 59 礎上對處方進行合理的開發(fā)。 60 3、吸入液體制劑通常采用單劑量包裝，不使用抑菌 61 劑。 62 4、應合理規(guī)定制劑的灌裝量，提供確定依據(jù)。 63 5、過量投料（overage）：建議參考 ICH Q8 相關要求。 64 6、商業(yè)化生產(chǎn)擬定的制劑處方原則上應與代表性批次 65 （如關鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批）的處方保持一致。 66 （二）生產(chǎn)工藝 67 1、可參考 ICH Q8 進行生產(chǎn)工藝開發(fā)，并基于相關研究 68 確認關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)和可接受范圍，建立關鍵 69 中間產(chǎn)品控制及過程控制。對于吸入混懸液，如需對原料藥 70 進行微粉化處理，應明確微粉化工藝及工藝參數(shù)，并關注微 71 粉化后原料藥的相關屬性，如粒度和粒度分布、晶型/無定型 72 含量、外源性粒子等。 73 吸入液體制劑應為無菌制劑，申請人應根據(jù)選擇的生 74 產(chǎn)工藝進行滅菌/無菌工藝的研究。對于可耐受終端滅菌的 75 吸入液體制劑，如根據(jù)患者獲益等因素評估后選擇低密度 76 聚乙烯安瓿包裝，也可以選擇除菌過濾工藝。 77 2、制劑工藝驗證通常包括生產(chǎn)工藝驗證、滅菌/無菌驗 78 證、包裝系統(tǒng)密封性驗證、藥液與生產(chǎn)組件的相容性驗證等， 79 具體可參考注射劑相關技術指導原則。對于吸入混懸液，注 80 意根據(jù)所選擇的滅菌工藝合理進行滅菌工藝研究和驗證。 81 3、除特殊情況外，吸入液體制劑上市申請注冊批量可參 82 考已發(fā)布的《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試 83 行）》中注射劑的相關要求。 84 4、商業(yè)化生產(chǎn)擬定的生產(chǎn)工藝原則上應與代表性批次 85 （例如關鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批等）的生產(chǎn)工藝 86 保持一致。 87 四、霧化裝置 88 （一）霧化裝置的選擇 89 根據(jù)裝置特點及原理不同，霧化裝置可分為射流霧化器、 90 振動篩孔霧化器和超聲霧化器等。霧化裝置的性能不盡相同， 91 進而會導致臨床療效的差異。 92 對于新藥，制劑開發(fā)時應根據(jù)不同霧化器的特點、霧化 93 藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品適應癥、患者年齡及病情等綜合因素 94 合理選擇霧化裝置。例如，關注霧化裝置的遞送效能（將藥 95 物以粒徑合適的液滴粒子遞送至肺部的效率）、對藥液可能 96 的影響（例如霧化時導致藥液升溫而引起藥物降解、改變藥 97 物粒度和粒度分布、吸附活性成分）、使用便利性（例如攜帶、 98 清洗方便）、兒童用藥的特殊要求等。 99 對于仿制藥，申請人應充分調(diào)研參比制劑霧化裝置相關 100 公開信息（例如國外審評報告、說明書、臨床試驗霧化裝置 101 使用情況等），合理選擇霧化裝置進行仿制藥和參比制劑質(zhì) 102 量一致性的評價。 103 （二）霧化性能研究 104 1、對于新藥，研發(fā)初期應重視與藥品聯(lián)用的霧化裝置的 105 研究和篩選。申報上市時建議采用相同的霧化裝置（例如關 106 鍵臨床試驗使用的霧化裝置）對不同階段樣品批次（中試/放 107 大批次、毒理批次、臨床試驗批次、注冊/工藝驗證批次等） 108 進行遞送速率和遞送總量、APSD/微細粒子劑量、霧滴粒徑 109 分布等霧化特性研究，保證樣品質(zhì)量可橋接。 110 2、對于仿制藥，申請人應采用合理選擇的霧化裝置進行 111 仿制藥和參比制劑的遞送速率和遞送總量、APSD/微細粒子 112 劑量、霧滴粒徑分布等遞送性能的對比研究。 113 3、注意進行制劑與霧化裝置必要的相容性研究，例如考 114 察霧化時裝置對藥物的吸附情況。 115 （三）霧化裝置信息的提示 116 1、申請人根據(jù)相關研究結(jié)果，在擬定的藥品說明書用法 117 用量項下合理增加霧化機和霧化杯的品牌、型號等霧化裝置 118 信息，說明本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)（如關鍵性臨床試驗） 119 是采用所述霧化裝置獲得，提示其他品牌和型號的霧化裝置 120 尚未在本品臨床試驗中使用和驗證。 121 2、對于仿制藥，如進行了臨床試驗，可在擬定說明書用 122 法用量項下增加臨床研究所用霧化裝置的提示信息。 123 五、原輔包質(zhì)量控制技術要求 124 （一）原料藥 125 制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)相關指導原則、 126 國內(nèi)外藥典標準，對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，關 127 注溶液的澄清度和顏色、有關物質(zhì)、殘留溶劑、微生物限度 128 等檢查，以滿足制劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時需關注對 129 致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)的研究和評估。原料藥內(nèi)控標準原則 130 上應不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標準。 131 對于用于吸入混懸液的原料藥，一般還應對其晶型/粒子 132 形態(tài)、粒度和粒度分布等加以研究及控制。 133 （二）輔料 134 應合理制定輔料內(nèi)控標準。除特殊情況外，應不低于現(xiàn)行 135 中國藥典要求。 136 （三）包裝材料 137 1、申請人應根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證 138 藥品質(zhì)量的包裝材料和容器，提供包裝材料的選擇依據(jù)。吸 139 入溶液/吸入混懸液/吸入用溶液常見的包裝系統(tǒng)為半滲透性 140 塑料包裝（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保護性材料進行 141 外包裝（例如鋁箔袋）；吸入用粉末常見的包裝形式為西林瓶 142+膠塞鋁蓋。 143 對于仿制藥，包材質(zhì)量和性能原則上不得低于參比制劑， 144 以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。 145 2、直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監(jiān)局頒 146 布的包材標準，或 USP、EP、JP 的要求。 147 3、可參照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究 148 技術指導原則（試行）》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容 149 器相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密 150 封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則 151 開展包裝材料和容器的相容性研究。 152 對于半滲透性的塑料安瓿包裝，建議采取在安瓿瓶身上 153 壓制凸紋、凹紋或者增加瓶尾的方式制作內(nèi)包裝標簽。如在 154 塑料安瓿瓶上貼簽/噴油墨印字，應對貼簽中的粘合劑/油墨 155 中浸出物對藥品產(chǎn)生的安全性風險進行研究和評估。 156 六、質(zhì)量研究與控制技術要求 157 （一）質(zhì)量研究 158 1、建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關技術指導原則科學設計試 159 驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。 160 2、根據(jù)目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關鍵 161 質(zhì)量屬性（CQA），針對性地進行研究。吸入液體制劑的 CQA 162 通常包括但不限于以下研究：性狀、溶液的澄清度和顏色、 163 pH 值、滲透壓摩爾濃度、有關物質(zhì)、無菌、裝量/裝量差異、 164 含量、遞送速率和遞送總量、空氣動力學粒徑分布（APSD） 165 /微細粒子劑量、霧滴粒徑分布等項目；吸入混懸液還應進行 166 原料藥晶型/粒子形態(tài)、粒度和粒度分布、沉降體積比/分散時 167 間等研究；吸入用粉末需進行復溶時間的研究。 168 制劑遞送特性項目的檢查應注意合理建立分析方法，并 169 且進行必要的方法學驗證。應明確檢測環(huán)境的溫度和濕度要 170 求。遞送特性檢查采用的霧化時間和氣流速度對測定結(jié)果存 171 在較大影響，注意進行相關考察。 172 吸入制劑為高風險制劑，根據(jù) ICH Q3D 規(guī)定，通過科學 173 和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)控制策略，包括原 174 輔包、生產(chǎn)設備等可能引入的元素雜質(zhì)。 175 3、申報上市時注意對不同階段樣品批次（中試/放大批次、 176 毒理批次和臨床試驗批次（如有）、注冊/工藝驗證批次等） 177 進行制劑遞送速率和遞送總量、APSD/微細粒子劑量、霧滴 178 粒徑分布等霧化特性的研究，保證樣品質(zhì)量可橋接。 179 4、對于仿制藥，同時應與參比制劑進行全面的質(zhì)量對比 180 研究，質(zhì)量對比項目應包括但不限于：性狀、含量、pH 值、 181 有關物質(zhì)、滲透壓摩爾濃度、遞送速率和遞送總量、空氣動 182 力學粒徑分布(APSD)/微細粒子劑量、霧滴粒徑分布等；吸入 183 混懸液仿制藥還應與參比制劑進行藥物粒子的晶型/粒子形 184 態(tài)、粒度和粒度分布的對比。仿制藥各項質(zhì)量指標應與參比 185 制劑無明顯差異。 186 對于吸入混懸液、以及豁免臨床試驗研究的吸入溶液等 187 仿制藥，建議在合理選擇霧化裝置的基礎上，采用自制品和 188 參比制劑各至少 3 批樣品（每批樣品測定 10 個制劑單位） 189 進行對比，并采用統(tǒng)計學方法進行數(shù)據(jù)分析，證明樣品質(zhì)量 190 的一致性。遞送速率和遞送總量的研究中注意按照擬定的使 191 用方法（例如分別采用成人模式、兒童模式、嬰兒模式），考 192 察自制品和參比制劑在遞送速率和遞送總量、回收率、藥物 193 殘留、氣霧損失等方面的差異。APSD 研究中注意提供級聯(lián) 194 撞擊器各層級粒子的沉積量。APSD、霧滴粒徑分布等檢查項 195 目均應繪制相應的曲線圖。 196 對于需進行臨床試驗研究的吸入溶液等仿制藥，基于產(chǎn) 197 品特性、風險評估等進行制劑遞送特性對比研究。 198 （二）質(zhì)量標準 199 對于新藥，質(zhì)量標準檢測項目和限度的制定可參考 ICH 200 Q6A。對于仿制藥，依據(jù)質(zhì)量應與參比制劑一致的原則，可 201 根據(jù) ICH 指導原則、國內(nèi)外藥典以及參比制劑多批樣品檢測 202 數(shù)據(jù)等合理制定質(zhì)量標準檢測項目和限度。 203 吸入液體制劑質(zhì)量標準項目通常包括性狀、鑒別、溶液 204 的澄清度和顏色、pH 值、有關物質(zhì)、滲透壓摩爾濃度、含量 205 均勻度或裝量/裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、含 206 量等。吸入混懸液還包括藥物粒子的粒度和粒度分布。 207 此外，基于品種特性、歷史批次研究數(shù)據(jù)等的風險評估， 208 吸入混懸液必要時應將遞送速率和遞送總量、微細粒子劑量 209 檢查訂入制劑放行標準。 210 七、穩(wěn)定性研究 211 1、穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期 212 試驗，必要時應考察中間條件下的穩(wěn)定性。采用半滲透性塑 213 料包裝系統(tǒng)的制劑，應根據(jù)穩(wěn)定性指導原則要求，采用低濕 214 度條件進行穩(wěn)定性考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的吸入液體制 215 劑還應進行低溫試驗和凍融試驗研究。 216 參照 ICH Q1B 要求進行光照穩(wěn)定性研究。 217 2、穩(wěn)定性考察項目通常包括性狀、溶液的澄清度和顏色、 218 pH 值、滲透壓摩爾濃度、有關物質(zhì)、遞送速率和遞送總量、 219 空氣動力學粒徑分布(APSD)/微細粒子劑量、不溶性微粒、失 220 水率（適用于半滲透性塑料包裝）、無菌、含量等。對于吸入 221 混懸液，還應在效期末進行藥物粒子的晶型、粒度和粒度分 222 布檢查，并且建議采用顯微鏡等分析手段觀察藥物粒子的形 223 態(tài)變化、團聚等情況。如果制劑處方中含有抗氧劑等輔料， 224 應考察這些輔料在穩(wěn)定性研究過程中的含量變化。穩(wěn)定性考 225 察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密 226 封性檢查替代。 227 吸入液體制劑的穩(wěn)定性應符合要求，根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié) 228 果合理擬定制劑貯藏條件和有效期。 229 對于仿制藥，自制品穩(wěn)定性應不低于參比制劑。吸入混懸 230 液注意同時進行效期末自制品與參比制劑的 APSD 對比研究， 231 保證仿制藥和參比制劑全生命周期內(nèi)的質(zhì)量一致性。 232 3、進行使用中穩(wěn)定性考察，例如去除外包裝后塑料安瓿 233 藥液的穩(wěn)定考察（包括放置條件及時間），根據(jù)研究結(jié)果合理 234 擬定開啟后的貯藏條件和有效期。如果說明書中規(guī)定產(chǎn)品可 235 稀釋配伍使用，應提供相關的稀釋配伍穩(wěn)定性研究資料。 明書中規(guī)定藥 240 1.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite 241 Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and 242 Products. 2003 243 2.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite 244 Guideline Q1B: Stability Testing: Photostability Testing of New 245 Drug Substances and Products.1996 246 3.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite 247 Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014 248 4.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite 249 Guideline Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance 250 Criteria for new Drug Substances and New Drug Products: 251 Chemical Substances. 1999 252 5.ICHSteeringCommittee,HarmonisedTripartite 253 Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009 254 6.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite 255 GuidelineM7: AssessmentandControlofDNAReactive 256 (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential 257 Carcinogenic Risk. 2017 258 7. 中國藥典 2020 年版四部，通則 0111 吸入制劑。 259 8. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《經(jīng)口吸入制劑 260 仿制藥生物等效性研究指導原則》（2020 年第 49 號） 261 9. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學仿制藥注 262 冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018 年 6 月） 263 10. 國家食品藥品監(jiān)督管理局.《吸入制劑質(zhì)量控制研究 264 技術指導原則》（國食藥監(jiān)注[2007]643 號） 265 11. EMA. Requirements for clinical documentation for 266 orally inhaled products (OIP) including the requirements for 267 demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled 268 productsforuseinthetreatmentof AsthmaandChronic 269 Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in 270 thetreatmentofasthmainchildrenandadolescents. 271 (CPMP/EWP/4151/00 Rev.1). 2009: https://www.ema.europa.eu 272 12. EMA. 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