來源：醫(yī)學(xué)新視點 　　偏頭痛影響了全世界超過10億人，相當(dāng)于約每7個成人中就有1人受到偏頭痛的困擾，是全球殘疾損失生命年（YLD）的第二大主要原因。 　　這是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常反復(fù)出現(xiàn)、為終生疾病，不僅使患者痛苦、影響生活質(zhì)量，而且還影響工作學(xué)習(xí)能力，對個人、家人和社會都會帶來一系列負擔(dān)。 　　近期，《柳葉刀》“偏頭痛”系列發(fā)布3篇文章，系列介紹了偏頭痛的流行病學(xué)，疾病特征和生物標(biāo)志物研究進展，以及包括急性治療、預(yù)防治療和新興療法在內(nèi)的臨床管理現(xiàn)狀。 　　患病普遍，不止是頭痛 　　第一篇流行病學(xué)文章指出，偏頭痛是全球50歲以下年輕人，尤其是女性致殘的主要原因。 　　偏頭痛發(fā)病最常始于25-34歲。從患病率而言，全球15%的人在1年中有過發(fā)作，東南亞最高達25%-35%，中國數(shù)據(jù)最低，但也有9%。偏頭痛在全球?qū)е铝?510萬殘疾損失生命年（YLD），占全球疾病負擔(dān)的5.6%，并且超過所有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總和。這種負擔(dān)在35-39歲期間達到峰值。 　　▲全球偏頭痛的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率（綠色），以及不同年齡男性（紅色）和女性（紫色）患病率（圖片來源：參考資料[1]） 　　偏頭痛對個人職業(yè)和家庭都會造成影響。32.7%的患者表示偏頭痛影響了他們的職業(yè)發(fā)展。38.6%的患者認為偏頭痛影響了他們對孩子的撫育，反之，偏頭痛患者的青少年子女中，也有8.7%–13.1%認為父母的偏頭痛影響了自己的學(xué)業(yè)發(fā)展；還有3.2%的患者因為偏頭痛而決定丁克、或延遲、減少生育。 　　偏頭痛也往往會帶來一系列并發(fā)癥。研究顯示偏頭痛與抑郁癥、焦慮癥有著密切聯(lián)系，而抑郁癥也會反過來增加偏頭痛風(fēng)險。偏頭痛也與頸部、下背部疼痛等其他慢性疼痛有關(guān)。在心血管健康方面，先兆性偏頭痛患者缺血性心臟病或中風(fēng)風(fēng)險更高。 　　盡管負擔(dān)巨大，但在全球范圍內(nèi)偏頭痛的診療仍然不足。以中國為例，超過一半患者在診所就診，只有約14%被正確診斷，33%被誤診，53%未得到診斷。 　　不單看癥狀，更多生物標(biāo)志物促進精準(zhǔn)診療 　　偏頭痛的診斷往往基于臨床癥狀，而近年也有越多來越多研究探索相關(guān)遺傳和神經(jīng)生物學(xué)因素。這有助于細化疾病特征，并找到精準(zhǔn)治療的藥物靶點。第二篇文章對此進行了詳細探討。 　　偏頭痛的典型臨床特征包括單側(cè)部位反復(fù)頭痛發(fā)作，搏動性、中度或重度頭痛，因日常身體活動而加劇，并伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲。但也有約40%的患者報告偏頭痛發(fā)生在雙側(cè)。 　　需要注意的是，偏頭痛是一種具有多種亞表型的異質(zhì)性疾病。比如約1/3患者為先兆性，在頭痛發(fā)作之前會出現(xiàn)短暫的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常見的如視覺障礙。此外，慢性偏頭痛通常定義為每月有15天及以上頭痛，其中至少8天滿足偏頭痛的臨床標(biāo)準(zhǔn)。 　　從遺傳特點來說，偏頭痛的遺傳可能性約為42%，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)識別出38個影響偏頭痛風(fēng)險的基因組位點。一級親屬中有偏頭痛，后代患病風(fēng)險為普通人的1.9倍~3.8倍。 　　機制研究顯示，有多種觸發(fā)因素可能引起偏頭痛發(fā)作，而且不同分子信號傳導(dǎo)途徑之間存在復(fù)雜的相互作用。觸發(fā)因素包括CGRP（發(fā)病概率57%）、PACAP（58%），甘油三酯（80%）、PDE3抑制劑西洛他唑（86%），PDE5抑制劑西地那非（83%）和KATP通道開放劑levcromakalim（100%）。觸發(fā)研究觀察到的一個重要結(jié)果是，這些觸發(fā)因素只會引起偏頭痛患者發(fā)作，而在健康志愿者中最多只會引起輕度頭痛。 　　▲大腦血管平滑肌細胞中，偏頭痛中的分子信號傳導(dǎo)途徑（圖片來源：參考資料[2]） 　　血液生物標(biāo)志物方面，CGRP和PACAP是目前關(guān)注度較高的指標(biāo)，有研究顯示，偏頭痛發(fā)作時這兩個指標(biāo)會升高；還有研究顯示CGRP濃度較高與預(yù)防性治療獲益有關(guān)，但缺乏一致結(jié)論。 　　影像學(xué)指標(biāo)則關(guān)注偏頭痛患者的結(jié)構(gòu)和功能變化。研究發(fā)現(xiàn)，大腦白質(zhì)高信號可能與先兆性偏頭痛有關(guān)，偏頭痛患者視覺區(qū)域相對應(yīng)的皮層較厚，疼痛信號相關(guān)區(qū)域可能存在結(jié)構(gòu)變化。在僅依靠癥狀難以診斷的情況下，結(jié)構(gòu)成像有助于補充診斷。大腦功能研究則表明，偏頭痛的發(fā)作前期與下丘腦激活有關(guān)，而頭痛期與背側(cè)腦橋（dorsal pons）的活動增加有關(guān)。 　　急性治療與預(yù)防治療的多樣有效療法 　　明確診斷后，對患者來說，合適、成功的臨床管理是減輕痛苦的關(guān)鍵。第三篇文章系統(tǒng)回顧了現(xiàn)有的治療手段。 　　對于急性偏頭痛來說，藥物是主要治療。國際頭痛協(xié)會為治療成功定義了兩種臨床結(jié)果：（1）治療2小時后無疼痛；（2）治療2小時后，沒有最令人痛苦的癥狀，包括惡心、嘔吐、畏光和畏聲。 　　急性治療藥物的常用選擇包括對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等）和曲坦類藥物。臨床試驗表明，在中度或重度偏頭痛發(fā)作期間，布洛芬、阿司匹林和口服舒馬曲坦分別能使26%、24%和32%的患者在治療2小時后疼痛緩解。麥角生物堿和輔助止吐藥則較少使用。 　　此外，2019年來，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)兩類新型藥治療急性偏頭痛，包括CGRP受體抑制劑和5-HT1F受體激動劑。3期試驗表明，CGRP受體抑制劑ubrogepant可幫助19%-22%的患者在2小時內(nèi)緩解疼痛，rimegepant可幫助21%的患者在2小時內(nèi)緩解疼痛；5-HT1F受體激動劑lasmiditan可幫助28%-32%的患者在2小時內(nèi)緩解疼痛。 　　對于部分患者，通常急性藥物還不足以控制病情，需要預(yù)防藥物來減少偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度或持續(xù)時間。根據(jù)歐洲頭痛協(xié)會（European Headache Federation）的共識，建議以下患者啟動預(yù)防性治療：每月偏頭痛發(fā)作至少2天、且生活質(zhì)量受損；而且盡管優(yōu)化了急性藥物的使用，但偏頭痛仍然控制不佳。 　　目前，已有循證證據(jù)支持多種藥物對于慢性偏頭痛的有效性，包括： 　　抗抑郁藥：阿米替林和文拉法辛常用于臨床實踐，但很少有研究支持文拉法辛的應(yīng)用。 　　β受體阻滯劑類降壓藥：包括普萘洛爾、美托洛爾和阿替洛爾。 　　抗驚厥藥：托吡酯和丙戊酸酯。其中托吡酯具有高質(zhì)量證據(jù)；丙戊酸又致畸風(fēng)險，不宜用于育齡女性。 　　鈣離子拮抗劑氟桂利嗪。 　　肉毒桿菌毒素A型復(fù)合物OnabotulinumtoxinA，預(yù)防慢性偏頭痛療效證據(jù)充分。 　　靶向CGRP及其受體的4種單抗，fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab和erenumab，它們在預(yù)防發(fā)作性和慢性偏頭痛方面均具有相當(dāng)?shù)寞熜В踩院土己玫哪褪苄?。這些藥物只需每月/每季度注射一次。 　　此外，褪激素，輔酶Q10、鎂鹽和核黃素等補充劑也有應(yīng)用，但證據(jù)不足。 　　預(yù)防偏頭痛的新興在研療法還包括兩種CGRP受體拮抗劑atogepant和rimegepant，以及一種抑制PACAP信號分子的單抗Lu-AG09222。 　　一些非藥物療法也對偏頭痛患者有益，可單獨使用或作為藥物的輔助療法，以減少不必要的藥物暴露。證據(jù)最充分的非藥物療法包括神經(jīng)調(diào)節(jié)和生物行為療法（如認知行為療法、生物反饋和放松訓(xùn)練）。很少有證據(jù)支持使用物理療法、睡眠管理、針灸和飲食調(diào)整。 　　▲可治療偏頭痛的神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置：（A）單脈沖經(jīng)顱磁刺激，（B）外部三叉神經(jīng)刺激，（C）無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激，（D）遠程電神經(jīng)調(diào)節(jié)。（圖片來源：參考資料[3]） 　　但同時，文章也強調(diào)，任何有效的治療策略都需要針對個體患者的臨床特征、偏好和需求來制定治療計劃。 　　文章指出，整體而言，近5年來偏頭痛的治療取得了明顯進展，基于新機制的治療方法拓展了原有標(biāo)準(zhǔn)治療。但與此同時，偏頭痛治療仍存在挑戰(zhàn)，包括個體化治療。這需要對偏頭痛生物學(xué)基礎(chǔ)的更多研究，以發(fā)現(xiàn)潛在機制和相應(yīng)藥物靶標(biāo)；也需要精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的制定，以及通過多學(xué)科方法來優(yōu)化臨床實踐。 　　注：原文有刪減 　　參考資料 　　[1]Messoud Ashina,et al.,(2021).Migraine:epidemiology and systems of care.The Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32160-7 　　[2]Messoud Ashina,et al.,(2021).Migraine:disease characterisation,biomarkers,and precision medicine.The Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32162-0 　　[3]Messoud Ashina,et al.,(2021).Migraine:integrated approaches to clinical management and emerging treatments.The Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32342-4