來源： 醫(yī)藥魔方　 7月6日，ChemoCentryx公司宣布，基于2021年5月6日FDA咨詢委員會在會議上提出的問題，該公司在與美國FDA協(xié)商后，就其first-in-class口服小分子補(bǔ)體C5a受體抑制劑avacopan的新藥上市申請(NDA)提交了一份修正資料。FDA表示此補(bǔ)充資料申報(bào)構(gòu)成了對NDA的重大修改，因此將PDUFA目標(biāo)日期延至2021年10月7日。avacopan NDA申請的PDUFA日期原本為2021年7月7日。 ANCA相關(guān)血管炎是一種全身性性疾病，補(bǔ)體通路的過度激活進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥和小血管的破壞，造成腎臟等器官損傷和衰竭。目前，此疾病治療方法包括非特異性免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)治療，并長期每日服用糖皮質(zhì)激素(類固醇)，這可能造成重大臨床風(fēng)險(xiǎn)，包括感染導(dǎo)致的死亡。 Avacopan在治療ANCA相關(guān)血管炎和其他補(bǔ)體驅(qū)動自身免疫和炎癥性疾病中采用一種新穎的、高度靶向的作用機(jī)制。避免了上游補(bǔ)體抑制，并且不阻礙C5b-9生成，保留機(jī)體防御機(jī)制(MAC)，此外還保留了C5L2通路有益的功能。 Avacopan的NDA申請主要基于III期DVOCATE研究。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，治療26周，avacopan+利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺 vs 潑尼松+利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺的緩解率顯示出非劣效性（72.3% vs 70.1%）。治療52周的緩解率為65.7% vs 54.9%，達(dá)到優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。 5月6日，F(xiàn)DA關(guān)節(jié)炎咨詢委員會就“avacopan的療效數(shù)據(jù)是否支持其批準(zhǔn)”投了9票贊成和9票反對。 對“avacopan的安全性足以支持其批準(zhǔn)”投了10票贊成，8票反票，對“獲益-風(fēng)險(xiǎn)概況足以支持avacopan的推薦劑量為30mg，每日兩次”投了10票贊成、8票反對。 其實(shí)，在遞交上市申請前的溝通中，F(xiàn)DA表示非劣性比較不足以證明avacopan能夠替代糖皮質(zhì)激素，很難判斷利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺是否起了主要作用，也很難判斷avacopan是否真的有效。消息公布后，ChemoCentryx股價(jià)下跌45%。 由于缺乏歷史臨床試驗(yàn)來評估糖皮質(zhì)激素對環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗組合影響。將 avacopan與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理進(jìn)行比較也變得復(fù)雜，因?yàn)樵谠囼?yàn)前26周內(nèi)，86%受試者曾接受過糖皮質(zhì)激素治療。這一點(diǎn)也令FDA擔(dān)憂。 FDA對該產(chǎn)品在第52周顯示出的優(yōu)效性也表示懷疑。在利妥昔單抗背景誘導(dǎo)治療的亞組患者中，avacopan組患者52周的反應(yīng)率比對照組高15%。而在服用環(huán)磷酰胺亞組中，這一數(shù)值下降3%。因此，優(yōu)效性結(jié)果有可能是利妥昔單抗的作用。 亞組分析的結(jié)果表明，avacopan可能僅在未接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理維持免疫抑制治療且治療不足的人群中有效，從而使FDA對第52周avacopan療效比較的充分性和臨床意義提出質(zhì)疑。 Avacopan已于2020年11月在歐盟獲批，2021年2月其新藥上市申請獲日本藥品和醫(yī)療器械管理局受理。