來(lái)源： 生物谷　 萎縮性骨折不愈合是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，治療干預(yù)有限。在這項(xiàng)研究中，作者利用血清轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)建立了一種獨(dú)特的臨床相關(guān)性高的骨不連模型。關(guān)節(jié)炎小鼠骨折不愈合，骨折痂消失，血管生成減少，纖維化瘢痕組織形成導(dǎo)致生物力學(xué)性能失效，是臨床萎縮性骨折不愈合的主要表現(xiàn)。機(jī)制上，作者證明了在RA小鼠中觀察到的血管生成缺陷是由于軟骨細(xì)胞中SPP1和CXCL12的下調(diào)，這可以通過(guò)體外SPP1和CXCL12處理后血管生成的恢復(fù)得到證明。在這方面，作者開發(fā)了一種裝載SPP1和CXCL12的可生物降解支架，在炎癥存在的小鼠中顯示出對(duì)血管生成和骨折修復(fù)的有益作用。因此，這些研究結(jié)果強(qiáng)烈表明，SPP1和CXCL12的持續(xù)釋放是治療炎癥條件下血管生成受損和骨折不愈合的有效方法。 在美國(guó)每年發(fā)生的1600萬(wàn)例骨折中，約有10%沒(méi)有及時(shí)愈合，表現(xiàn)出長(zhǎng)期愈合或不愈合。骨折不愈合有兩種不同的類型，其特點(diǎn)是不同的放射學(xué)觀察和生物學(xué)特性:萎縮性和肥厚性不愈合。肥厚性骨不連的發(fā)展主要是由于機(jī)械穩(wěn)定性不足，導(dǎo)致過(guò)多的骨折骨痂形成; 因此，臨床上為了使肥厚性骨不連患者獲得成功，通常需要在骨折部位進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)和固定。相反，萎縮性骨不連的特征是骨折愈傷組織有限，組織血運(yùn)重建差，可能繼發(fā)于正常生物線索的干擾。萎縮性骨不連的治療通常涉及復(fù)雜的臨床干預(yù)措施，通常需要多次手術(shù)。因此，萎縮性骨不連導(dǎo)致患者嚴(yán)重殘疾，增加了醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本。雖然骨移植手術(shù)、機(jī)械刺激裝置和使用生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞的治療方法已經(jīng)開發(fā)出來(lái)，但對(duì)萎縮性骨不連的有效管理是有限的，而且萎縮性骨不連仍然是骨科醫(yī)生面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。 受萎縮性骨不連影響的主要人群是有炎癥性疾病的患者，例如，老年患者、吸煙的個(gè)人以及糖尿病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者。在這些患者中，骨折風(fēng)險(xiǎn)由于骨質(zhì)量差而增加，這凸顯了慢性全身炎癥在骨折修復(fù)中潛在的有害作用。這可以在臨床前模型中觀察到。的確，tnf-α轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出骨質(zhì)量受損，包括皮質(zhì)厚度減少，導(dǎo)致骨折韌性下降。此外，使用小鼠皮質(zhì)缺損模型的實(shí)驗(yàn)顯示，RA小鼠的骨再生也明顯減少。來(lái)自患者和嚙齒動(dòng)物的研究廣泛報(bào)道，慢性全身炎癥激活典型的NF-κB通路，導(dǎo)致IL-1β、TNFα和其他細(xì)胞因子的表達(dá)升高，至少部分地通過(guò)對(duì)血管生成產(chǎn)生負(fù)面影響來(lái)?yè)p害骨折修復(fù)過(guò)程。雖然抗細(xì)胞因子的藥物療法已經(jīng)開發(fā)出來(lái)，并且在RA患者中非常有效，但是這些藥物對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎患者骨折愈合的影響尚不清楚。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤壞死因子α抑制劑英夫利昔單抗對(duì)慢性炎癥條件下野生型大鼠骨痂形成和骨折生物力學(xué)特性的恢復(fù)有積極作用。相反，在強(qiáng)直性脊柱炎患者中進(jìn)行的一項(xiàng)人類隊(duì)列研究表明，腫瘤壞死因子α抑制劑治療對(duì)骨折愈合有負(fù)面的長(zhǎng)期影響。因此，迫切需要開發(fā)治療骨折不愈合的分子療法，尤其是對(duì)患有慢性炎癥性疾病的老年患者。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的RA(也稱為K/ BxN)小鼠發(fā)生萎縮性骨不連，骨折痂消失，血管生成減少。盡管有大量關(guān)于NF-κ b通路在骨折研究中的作用的證據(jù)，但病理炎癥在骨折愈合過(guò)程中不利影響血管生成的機(jī)制在很大程度上尚不清楚。在這里，作者使用這個(gè)新的RA骨不連模型來(lái)研究炎癥對(duì)血管生成的負(fù)面影響的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。 在正常骨折修復(fù)過(guò)程中，軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞是分泌血管生成因子、招募內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管生成和血管生成的主要細(xì)胞類型。作為關(guān)鍵的初始步驟，重建的血管網(wǎng)絡(luò)除了帶來(lái)骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞和其他細(xì)胞外，還帶來(lái)了促進(jìn)骨再生的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這是骨痂成熟和骨形成所必需的。然而，在炎癥條件下，血管重建不足，特別是導(dǎo)致萎縮性骨不連。通過(guò)對(duì)血管生成因子的體外無(wú)偏篩選，發(fā)現(xiàn)分泌型磷酸化蛋白1(SPP1)和C-X-C基序趨化因子配體12(CXCL12)是IL-1β作用下下調(diào)幅度最大的兩個(gè)因子，提示SPP1和CXCL12可能是軟骨細(xì)胞炎癥的潛在靶點(diǎn)。在骨折修復(fù)過(guò)程中，SPP1和CXCL12在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中均高表達(dá)，最近的嚙齒動(dòng)物研究表明，SPP1和CXCL12通過(guò)改善新生血管促進(jìn)骨折愈合。為了針對(duì)血管生成過(guò)程，作者開發(fā)了可生物降解的支架，能夠在骨折部位局部持續(xù)釋放SPP1和CXCL12。值得注意的是，SPP1和CXCL12的持續(xù)釋放加速了RA小鼠的骨折愈合，并恢復(fù)了生物力學(xué)特性，突顯了這種方法作為治療炎癥性疾病患者萎縮性骨折不愈合的潛在治療策略。 參考文獻(xiàn) Cuicui Wang et al. Targeting angiogenesis for fracture nonunion treatment in inflammatory disease. Bone Res. 2021 Jun 7;9(1):29. 本文來(lái)源自生物谷，更多資訊請(qǐng)下載生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)