來(lái)源：E藥經(jīng)理人 　　2021年7月2日，一個(gè)平凡的周五傍晚，深耕在醫(yī)藥行業(yè)的人已經(jīng)習(xí)慣了監(jiān)管層的“周五見”，但那根弦兒卻一直緊繃著。 　　那天，CDE發(fā)布了一則關(guān)于公開征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見（以下簡(jiǎn)稱《意見》）的通知，這一則消息淹沒在CDE的4條通知中。 　　然而，資本市場(chǎng)早已聞風(fēng)而動(dòng)。周五當(dāng)天，藥明康德下跌7.71%，泰格醫(yī)藥下跌6.13%，且連續(xù)一周下跌。在7月11日，由同寫意主辦的金雞湖新藥領(lǐng)袖峰會(huì)暨第三屆全球生物醫(yī)藥大會(huì)的《中國(guó)抗腫瘤新藥創(chuàng)制》主題上，上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)將這一閃崩認(rèn)為是“股市重大的好消息”。 　　“因?yàn)榇罄颂陨?，使勁下跌?huì)把那些專門做仿制藥和Me-too的企業(yè)滅了。中國(guó)真正的創(chuàng)新企業(yè)能走上前臺(tái)，讓他們開發(fā)真正的新藥創(chuàng)制產(chǎn)品，走向全世界?！崩钸M(jìn)直言。 　　但一位曾經(jīng)擔(dān)任過(guò)國(guó)家新藥咨詢委員會(huì)的專家認(rèn)為，文件本身并沒有新的意涵，投資人過(guò)度解讀的原因在于中國(guó)過(guò)于集中的Me-too藥和Fast-follow，“大家集中在10%的靶點(diǎn)，其中又有90%的公司集中在這10%中的10%?！彼J(rèn)為這次文件是腫瘤方向，下一步還可能涉及其他，但從大方向來(lái)說(shuō)，國(guó)家不太可能強(qiáng)制封禁，因?yàn)檎枰ㄟ^(guò)同質(zhì)化來(lái)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。 　　此前，業(yè)內(nèi)一位專注源頭創(chuàng)新的科學(xué)家在接受E藥經(jīng)理人專訪時(shí)曾表示：同質(zhì)化的根源很大原因在于國(guó)內(nèi)僅有1%的投資機(jī)構(gòu)真正有能力并愿意去投真正的源頭創(chuàng)新，因此初創(chuàng)企業(yè)為獲得融資妥協(xié)去兼做Me-too藥幾乎是必選之路。 　　事實(shí)上，CDE《意見》發(fā)布其本身的意義大于“多人眼球”的股市漲跌，會(huì)觸動(dòng)資本長(zhǎng)期的思考，這是一個(gè)基于目前現(xiàn)狀，但面向未來(lái)的制度設(shè)計(jì)。雖然過(guò)去10-20年，借助技術(shù)的模仿，我們追趕、彎道、變道超車，但本質(zhì)上還是一個(gè)模仿。落后模仿先進(jìn)的空間很大，在短期內(nèi)通過(guò)制度優(yōu)勢(shì)可以取得一定成就，但長(zhǎng)期來(lái)看，會(huì)留下許多醫(yī)患。 　　01涅槃重生，恒瑞率先砍掉CLDN18.2 　　“整個(gè)中國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展中，每個(gè)人都認(rèn)為自己是Me-better，而不是Me-too?！薄癛&D應(yīng)該最好變成R（research，研究）+D（開發(fā)），中國(guó)的現(xiàn)狀是開發(fā)的能力似乎遠(yuǎn)大于研究的能力。”一位在前沿生物領(lǐng)域做研究的院士揭示了行業(yè)的研發(fā)現(xiàn)狀。 　　“不要總想著「彎道超車」，99.99%不可能彎道超車。只有原創(chuàng)性的研究才能有核心技術(shù)，這是我們總結(jié)的范式，有了這種范式我們才能「換道超車」?！? 　　在生物醫(yī)藥創(chuàng)新高地——高校，情況似乎有些“畸形”。浙江大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)顧臻指出：“盡管差距在不斷地縮小，我們的源頭創(chuàng)新還是跟西方國(guó)家有一些差距。高校里也存在「創(chuàng)新跟轉(zhuǎn)化兩張皮」的現(xiàn)象，簡(jiǎn)單說(shuō)就是一些教授書架上發(fā)表的文章跟貨架上最后賣的東西有時(shí)候并不一致，或者說(shuō)貨架上賣的東西相對(duì)比較容易。問題在于如何使兩張皮貼合在一起？” 　　暨南大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁克從2006年回國(guó)一直致力于創(chuàng)新藥的研發(fā)，到目前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓了8個(gè)1類新藥。有的可以定義為First-in-class，有的是Me-too，有的已經(jīng)死掉了，有的已經(jīng)完成臨床實(shí)驗(yàn)?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)進(jìn)展較快的項(xiàng)目，絕大多數(shù)是Me-too的項(xiàng)目；對(duì)于我們?cè)缙谧龅囊恍┧^的First-in-class，從分子實(shí)現(xiàn)往實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化，所有的都進(jìn)展不順！” 　　丁克一直在反思。并坦言反思的結(jié)果：“我們需要考慮，是不是一定要針對(duì)一個(gè)全新的靶標(biāo)？或者說(shuō)一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)完全創(chuàng)新的分子？或者是針對(duì)一個(gè)靶標(biāo)的一個(gè)非經(jīng)典功能？這值得我們?nèi)ジa(chǎn)業(yè)界和投資界進(jìn)行溝通?！? 　　面對(duì)學(xué)術(shù)界的轉(zhuǎn)化難，園區(qū)又是怎樣的情況呢？國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥最受歡迎的某園區(qū)主任表示，“總體而言有一些好轉(zhuǎn)，但大概率還是比較差。去年跟好多牽頭的企業(yè)，包括像君實(shí)、百濟(jì)等等新銳企業(yè)幾乎都表示近幾年沒有和高校合作過(guò)項(xiàng)目?！? 　　上述情況一直隱匿在行業(yè)深處。 　　前文中做源頭創(chuàng)新的科學(xué)家給E藥經(jīng)理人舉了個(gè)自己親身經(jīng)歷的例子，他說(shuō)自己最討厭投資人問美國(guó)的對(duì)標(biāo)公司是哪一家？但這卻是絕大部分（90%）的基金第一個(gè)問題?！爱?dāng)你說(shuō)沒有對(duì)標(biāo)公司，投資人就被嚇跑了，這是真實(shí)情況。但如果你說(shuō)美國(guó)對(duì)標(biāo)公司是哪一家，投資人心理就穩(wěn)了?！? 　　“幾年前，我們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中國(guó)新藥創(chuàng)制走向了不太正確的道路，大家都在做仿制品。所以我們就跟藥監(jiān)部門溝通交流，政府層面應(yīng)該站在更高的角度做頂層設(shè)計(jì)，制定一些法規(guī)或指導(dǎo)原則?！崩钸M(jìn)說(shuō)道。 　　這次股市的閃崩所體現(xiàn)的正是國(guó)家近期的指導(dǎo)原則頒布之后投資人對(duì)新藥創(chuàng)制的思維和理念的改變。這種改變或許是涅槃重生，是中國(guó)生物制藥從仿制到創(chuàng)制到創(chuàng)新的必要過(guò)程。 　　同時(shí)，這次政策的出臺(tái)也是為了防止不良的資本、CRO和藥企聯(lián)手挖“2030健康中國(guó)”的“墻腳”。只有讓醫(yī)藥行業(yè)走上健康的發(fā)展道路，“2030健康中國(guó)”的理想才能夠早日實(shí)現(xiàn)，因此藥監(jiān)局這次重拳出擊，該出手時(shí)就出手。 　　李進(jìn)指出，現(xiàn)在做PD-1和PD-L1單抗的企業(yè)有87家，而聲稱自己有PD-1和PD-L1的有將近180多家，這種情況下必須出臺(tái)一些政策來(lái)給予糾正。 　　在李進(jìn)看來(lái)PD-1和PD-L1所面臨的的情況已然成為業(yè)內(nèi)一種普遍現(xiàn)象，“除了PD-1/PD-L1，還有Claudin18.2，胃癌和胰腺癌患者數(shù)量并不多。但是正在開發(fā)的、已經(jīng)拿到批準(zhǔn)的和正在準(zhǔn)備申報(bào)的，將近18家。還有更多類似的靶點(diǎn)都擠在一個(gè)賽道上，如果同時(shí)有幾十個(gè)產(chǎn)品在競(jìng)爭(zhēng)，打得頭破血流的，這有價(jià)值嗎？”企業(yè)似乎也意識(shí)到李進(jìn)所言的問題，兩三周前恒瑞醫(yī)藥50周年慶的時(shí)候，就已經(jīng)把Claudin18.2終止了。 　　他指出FGFR、TIGIT、CD19甚至各種各樣的雙抗等等都成為制藥企業(yè)扎堆的靶點(diǎn)，從數(shù)據(jù)總體來(lái)看，2020年總計(jì)458項(xiàng)抗腫瘤臨床研究有77%的原創(chuàng)，相較2014年以前都是仿制藥做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改劑型，有的是僅改結(jié)構(gòu)療效并沒有提高，多數(shù)集中老靶點(diǎn)，所以“77%的原創(chuàng)是打引號(hào)的原創(chuàng)?！? 　　02中國(guó)新藥創(chuàng)制如何走？ 　　如果沒有核心競(jìng)爭(zhēng)力，中國(guó)的新藥創(chuàng)制往哪兒走？ 　　第一，政府要有風(fēng)險(xiǎn)防范的頂層設(shè)計(jì)，這次CDE出臺(tái)的新政降低了生物制藥行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)，提出了以臨床獲益和臨床價(jià)值為核心。 　　什么是以臨床價(jià)值為核心？在李進(jìn)看來(lái)其實(shí)就兩條：其一，要做頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照臨床研究?！案l(shuí)做頭對(duì)頭？當(dāng)然是跟美國(guó)比，如果不跟美國(guó)比，跟緬甸和越南比，那不是真正的「頭對(duì)頭」?！彼幬镅兄频摹邦^對(duì)頭”要拿目前最好的標(biāo)準(zhǔn)治療做對(duì)照。 　　其二，要合理地做單臂試驗(yàn)。“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)再次強(qiáng)調(diào)單臂只適合無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療可選擇的末線治療。如果有標(biāo)準(zhǔn)治療，讓患者做單臂就害了他?！崩钸M(jìn)認(rèn)為只有療效突出的藥物才適合做單臂，“療效突出”是跟現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)治療比療效突出?！叭绻F(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)治療是有效率30%，那你必須50%-60%；如果現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)治療是50%，那你必須80%；如果現(xiàn)在療效已經(jīng)90%了，你必須做到100%或者99.9%才能上市，否則上市的機(jī)會(huì)可能會(huì)少?！边@無(wú)疑給中國(guó)新藥創(chuàng)制提出更高的要求。 　　前文中新藥咨詢委員會(huì)的專家則表示，新藥研發(fā)想要發(fā)展好一定要有嚴(yán)格的法規(guī)指導(dǎo)和科學(xué)穩(wěn)定的審評(píng)?！癙D-1為什么中國(guó)這么多，美國(guó)為什么沒有？最關(guān)鍵的是立法后能否執(zhí)法。有斑馬線，闖紅燈誰(shuí)去罰了?！? 　　第二，企業(yè)要有防范風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)。 　　“中國(guó)個(gè)別企業(yè)專門挖社會(huì)主義「墻腳」，專門禍害中國(guó)新藥創(chuàng)制。他搞一女嫁三夫，一個(gè)藥一個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)五個(gè)不同的分子賣給不同的廠家，這樣搞怎么可能有中國(guó)的新藥創(chuàng)制？”李進(jìn)批評(píng)道 　　企業(yè)在藥物開發(fā)要預(yù)防踩雷。李進(jìn)認(rèn)為企業(yè)在研發(fā)能力不強(qiáng)時(shí)可以引入產(chǎn)品，但它的科學(xué)性、先進(jìn)性、可行性要經(jīng)得住考驗(yàn)，最重要的是要有獨(dú)創(chuàng)性?！捌髽I(yè)在買進(jìn)的時(shí)候要把合同簽好，這個(gè)產(chǎn)品是不是全世界唯一的？如果是唯一的，就付錢；如果不是唯一的，還賣給第二家了，對(duì)不起這款藥就算雙倍或者三倍的賠償也不能要。只有這樣才能遏制一女嫁二夫的行為?！? 　　在他看來(lái)，中國(guó)的新藥創(chuàng)制有三個(gè)重要的影響因素：資金、創(chuàng)新和臨床研究。對(duì)于臨床研究，李進(jìn)特別指出我國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)設(shè)計(jì)能力有限，臨床設(shè)計(jì)方案無(wú)自己設(shè)計(jì)亮點(diǎn)，多照搬照抄，缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富的靈床研究中積極團(tuán)隊(duì)的現(xiàn)象突出?！白罱l(fā)現(xiàn)好幾個(gè)產(chǎn)品到了CDE結(jié)果不批準(zhǔn)，原因是臨床研究質(zhì)量太差。所以大家一定要小心找PI，一定找認(rèn)真負(fù)責(zé)的PI。也許這個(gè)PI不一定特別有名，但是他要認(rèn)真負(fù)責(zé)，要非?？茖W(xué)，你才能找他做。否則報(bào)批失敗了，幾個(gè)億打水漂?！? 　　“中國(guó)現(xiàn)在到了需要強(qiáng)調(diào)research的時(shí)候，research有兩個(gè)標(biāo)志，我認(rèn)為需要有一個(gè)團(tuán)隊(duì)，而不是某一兩個(gè)人做一下就變成了真正的research，特別面向未來(lái)做免疫治療的話更需要這樣?！鼻拔闹械脑菏恳埠粲?，研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要堅(jiān)守，新藥創(chuàng)制需要有長(zhǎng)期的積累。 　　談到具體到賽道，李進(jìn)認(rèn)為目前雙抗靶點(diǎn)全部集中在PD-1和PD-L1，大家擠在同一個(gè)賽道上并不是好事，應(yīng)該尋找新的聯(lián)合方式，做足基礎(chǔ)研究和臨床前研究，不急功近利，拿出充足的證據(jù)證明有效性后再做臨床開發(fā)。在細(xì)胞治療上，要開發(fā)不同的靶點(diǎn)和方式，包括CAR-NK?？茖W(xué)家們則要去發(fā)現(xiàn)更多精準(zhǔn)的靶點(diǎn)蛋白來(lái)做CAR-T和CAR-NK。沒有基礎(chǔ)研究科學(xué)的成功，就沒有新藥創(chuàng)制的成功?！跋Ｍ蠹叶喔髮W(xué)的科學(xué)家合作。另外，腫瘤細(xì)胞有三百多個(gè)基因跟腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，我們現(xiàn)在開發(fā)的靶點(diǎn)只有十幾個(gè)，能不能開發(fā)更多的靶點(diǎn)？”