來(lái)源：藥明康德　 7月以來(lái)，康泰生物、天境生物、君實(shí)生物等陸續(xù)宣布與其它公司達(dá)成不同類型的合作，以開發(fā)基于mRNA技術(shù)的創(chuàng)新藥物、疫苗。而在6月底，賽諾菲（Sanofi）也宣布計(jì)劃每年投資約4億歐元，以建立首個(gè)mRNA疫苗卓越中心，加速新一代mRNA疫苗的端到端研發(fā)與交付。這一系列動(dòng)態(tài)再次引起了行業(yè)對(duì)mRNA技術(shù)的廣泛關(guān)注。 隨著全球多款mRNA新冠疫苗接連取得突破性進(jìn)展，mRNA技術(shù)正在被越來(lái)越多的人看好，《麻省理工科技評(píng)論》更是將mRNA疫苗評(píng)選為2021年“全球十大突破性技術(shù)”之首。那么，mRNA技術(shù)究竟是什么？它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有哪些潛力？目前全球和中國(guó)有哪些公司正在研究這一技術(shù)？本文將帶領(lǐng)讀者一探究竟。 “mRNA時(shí)代”開啟 mRNA的中文翻譯是信使RNA，它在細(xì)胞里扮演著“郵遞員”的角色——能將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。然而，mRNA不如DNA和蛋白質(zhì)穩(wěn)定，很容易被降解。即便mRNA能被穩(wěn)定提取并注射到動(dòng)物體內(nèi)，它也會(huì)引起一系列免疫反應(yīng)，就像是身體在對(duì)抗病毒入侵一般。這些問(wèn)題曾讓mRNA在療法開發(fā)上不被人看好。 2005年，賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó教授與同事Drew Weissman教授一起做出了一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)——mRNA之所以能引起免疫反應(yīng)，其關(guān)鍵在于一種叫做尿嘧啶的核苷酸。如果將其核苷部分進(jìn)行簡(jiǎn)單的修飾，產(chǎn)生“假尿嘧啶”，就能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。自此，RNA療法的大幕正式拉開。 2010年，科學(xué)家們已經(jīng)能夠利用經(jīng)過(guò)修飾的mRNA，把成人細(xì)胞變成了胚胎樣干細(xì)胞。如果這項(xiàng)工具穩(wěn)定可靠，也許科學(xué)家們能用mRNA來(lái)合成任意一種想要的蛋白，并對(duì)人體進(jìn)行潛在的治療。這項(xiàng)技術(shù)也為mRNA療法鋪開了廣闊的應(yīng)用前景。例如，在小鼠心臟部位直接注射編碼VEGF的mRNA，能夠修復(fù)心臟病留下的組織損傷。 除了規(guī)避免疫反應(yīng)這一安全隱患外，近年來(lái)mRNA技術(shù)領(lǐng)域在科學(xué)層面還突破了許多技術(shù)層面的問(wèn)題。比如，對(duì)于小分子藥物來(lái)說(shuō)，其藥物用量經(jīng)過(guò)了人體試驗(yàn)的反復(fù)確認(rèn)，但多少mRNA才能產(chǎn)生合適水平的蛋白？研究人員利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，探索不同mRNA序列對(duì)蛋白的產(chǎn)量能產(chǎn)生怎樣的影響，并最終實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白產(chǎn)能進(jìn)行量級(jí)上的調(diào)控。 ▲LNP攜帶的mRNA疫苗進(jìn)入細(xì)胞，并且釋放mRNA指導(dǎo)蛋白合成的示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[5]） 再比如在mRNA疫苗的開發(fā)中，由于mRNA會(huì)被體內(nèi)的酶迅速降解，而且mRNA分子沒法輕易穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，這些障礙曾是mRNA技術(shù)開發(fā)的一大難點(diǎn)。為此，研究人員革新了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)來(lái)保護(hù)mRNA，幫助它們進(jìn)入人體細(xì)胞，并協(xié)助mRNA指導(dǎo)細(xì)胞生成病毒蛋白。 這些科學(xué)進(jìn)展讓行業(yè)對(duì)mRNA療法寄予厚望。因?yàn)閙RNA在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力不容忽視，利用它可以用來(lái)開發(fā)傳染病疫苗、組織再生療法、抗腫瘤疫苗/新藥等。 疫苗領(lǐng)域已迎重大科學(xué)突破 目前，mRNA技術(shù)已在新冠疫苗領(lǐng)域取得極大進(jìn)展，全球已有上億人接種了基于mRNA技術(shù)開發(fā)的新冠疫苗。mRNA疫苗的作用原理在于，這種遺傳物質(zhì)能夠讓人體中的細(xì)胞生成新冠病毒蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)，以預(yù)防未來(lái)可能發(fā)生的感染。 2020年12月，輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司開發(fā)的BNT162b2和Moderna公司開發(fā)的mRNA-1273，先后獲得FDA授予的緊急使用授權(quán)（EUA）。這兩款疫苗也代表了mRNA疫苗技術(shù)首次在廣泛人群中的使用。值得一提的是，BNT162b2在大中華地區(qū)由復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech公司共同負(fù)責(zé)開發(fā)和商業(yè)化，它已分別于2021年1月和2月在中國(guó)香港獲緊急使用認(rèn)可，及在中國(guó)澳門獲特別許可進(jìn)口批準(zhǔn)。 此外，CureVac公司無(wú)化學(xué)修飾的mRNA新冠疫苗CVnCoV，目前正處于2b/3期臨床試驗(yàn)階段。Arcturus公司的mRNA新冠疫苗ARCT-021，也已在1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。 新冠疫苗之外，癌癥疫苗是mRNA另一個(gè)激動(dòng)人心的研究方向。個(gè)體化癌癥疫苗的開發(fā)是基于人體對(duì)癌癥抗原的免疫反應(yīng)。癌癥患者的腫瘤細(xì)胞因?yàn)榘l(fā)生基因突變，在細(xì)胞中表達(dá)了在健康組織中不存在的新抗原。通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤中的新抗原，并將它們制備成疫苗注射到患者體內(nèi)，就有望激發(fā)患者對(duì)腫瘤產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。目前，由Moderna公司、BioNTech公司及CureVac公司等開發(fā)的mRNA癌癥疫苗，是該領(lǐng)域進(jìn)展較快的產(chǎn)品。 例如，Moderna公司開發(fā)的個(gè)體化癌癥疫苗mRNA-4157，已在早期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。它與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用在治療HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，達(dá)到50%的總緩解率（ORR）和9.8個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。目前，mRNA-4157和Keytruda輔助治療高危黑色素瘤的2期研究（KEYNOTE-942）正在美國(guó)多個(gè)中心進(jìn)行中。 再比如，來(lái)自BioNTech公司與羅氏（Roche）合作開發(fā)的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中激發(fā)新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。在接受至少一次腫瘤評(píng)估的26名患者中，1名攜帶肝轉(zhuǎn)移瘤的胃癌患者獲得確認(rèn)完全緩解，有12名患者疾病穩(wěn)定。目前，BNT122已經(jīng)進(jìn)入2期臨床階段，與Keytruda聯(lián)用一線治療晚期黑色素瘤患者。 此外，來(lái)自CureVac公司用于黑色素瘤等適應(yīng)癥的癌癥疫苗CV8102、用于非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的癌癥疫苗CV9202均已進(jìn)入臨床階段。 mRNA療法開發(fā)在中國(guó) 隨著mRNA疫苗在新冠和癌癥治療領(lǐng)域逐漸取得新突破，來(lái)自中國(guó)的生物醫(yī)藥公司也紛紛將目光投向mRNA領(lǐng)域。目前，中國(guó)已有多家公司正在研發(fā)相關(guān)mRNA療法。 斯微生物：成立于2016年，正在打造其mRNA藥物平臺(tái)和產(chǎn)品管線，包括mRNA個(gè)體化癌癥疫苗、mRNA傳染病疫苗、蛋白缺陷類疾病mRNA藥物和遺傳病mRNA藥物等。其中，該公司在研管線中的第一個(gè)產(chǎn)品SM-Neo-Vac-1，是一款針對(duì)晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的新抗原個(gè)體化mRNA疫苗。 嘉晨西海：成立于2019年，是一家專注于自復(fù)制和常規(guī)mRNA新藥和疫苗開發(fā)的創(chuàng)新藥研發(fā)新銳。目前，嘉晨西海的管線涵蓋腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、罕見病和醫(yī)學(xué)美容等。其中，腫瘤免疫和傳染病疫苗項(xiàng)目正快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。 艾博生物：成立于2019年初，致力于開發(fā)創(chuàng)新mRNA藥物和傳染病疫苗。目前，艾博生物已在腫瘤免疫、傳染病防治、各種由于蛋白表達(dá)或功能缺失引起的疾病、通用型及個(gè)性化腫瘤疫苗等領(lǐng)域建立豐富的產(chǎn)品管線。其中，艾博生物參與研發(fā)的新冠mRNA疫苗已在中國(guó)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。 近鄰生物：成立于2020年3月，專注于mRNA藥物的研發(fā)，研究領(lǐng)域涵蓋傳染性疾病、腫瘤和蛋白質(zhì)增強(qiáng)等。該公司針對(duì)mRNA遞送問(wèn)題，設(shè)計(jì)了具有“協(xié)同”作?的新型復(fù)合脂質(zhì)納米粒載體，從而強(qiáng)化了脂質(zhì)體mRNA藥物的臨床安全性特征。 麗凡達(dá)生物：成立于2019年，致力于推動(dòng)中國(guó)mRNA傳染病疫苗及mRNA產(chǎn)品的研究和產(chǎn)業(yè)化。該公司擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺(tái)，主要聚焦傳染病疫苗、腫瘤、肝臟疾病、罕見病等創(chuàng)新型生物藥的開發(fā)。2021年3月，麗凡達(dá)生物研制的mRNA新冠疫苗已在中國(guó)獲批臨床。 除此之外，中國(guó)還有多家公司正在研發(fā)mRNA療法。限于篇幅有限，本文不再一一介紹?？傮w而言，這些公司大部分是近幾年成立的新銳，管線上的在研產(chǎn)品也大多處于早期開發(fā)階段。 吸引包括中國(guó)在內(nèi)的全球生物醫(yī)藥公司相繼投身這一領(lǐng)域的，正是mRNA在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在價(jià)值。利用其指導(dǎo)蛋白合成的特殊能力，有望開發(fā)出全新的醫(yī)學(xué)平臺(tái)和產(chǎn)品。而這一平臺(tái)的潛力，目前已在新冠疫苗的開發(fā)上得到驗(yàn)證。不過(guò)作為一種新興技術(shù)，使用mRNA作為療法/疫苗仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。未來(lái)這項(xiàng)技術(shù)能否為人類帶來(lái)更多突破性的成果，我們拭目以待。 參考資料: [1]君實(shí)生物與嘉晨西海宣布將成立合資公司. Retrieved July 19，2021, from https://www.prnasia.com/story/326256-1.shtml [2] Sanofi launches dedicated vaccines mRNA Center of Excellence. Retrieved June 29, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-06-29-10-00-40-2254458 [3]楊紅，鄭曉珂主編,生物化學(xué),中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2016.01,第301頁(yè) [4] Can mRNA disrupt the drug industry? Retrieved September 4, 2018, from https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35?from=timeline&isappinstalled=0 [5] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.