來源：藥明康德　 肝癌是世界上最常見的癌癥類型之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，中國(guó)肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都接近全球的一半。由于肝癌早期癥狀不明顯且進(jìn)展迅速，約80%的患者在確診時(shí)就已經(jīng)失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。目前對(duì)晚期肝癌的一線療法包括索拉非尼（sorafenib），侖伐替尼（lenvatinib），以及PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構(gòu)成的組合療法，然而仍然有相當(dāng)一部分患者對(duì)這些療法沒有應(yīng)答。 日前，由中國(guó)與荷蘭科學(xué)家組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，在對(duì)侖伐替尼無效的中晚期肝癌患者中，將EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）與侖伐替尼聯(lián)用，能夠打破腫瘤的耐藥性，有效抑制肝癌進(jìn)展。研究人員指出，由于52.6%的肝細(xì)胞癌高度表達(dá)EGFR，因此這一新治療組合有望為廣泛肝癌患者造福。 侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）等多種激酶。在臨床試驗(yàn)中， 侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌的總緩解率只有24.1%，因此開發(fā)能夠改善臨床效益的組合療法成為當(dāng)務(wù)之急。 在這篇論文中，研究人員使用基于CRISPR-Cas9的高通量篩選技術(shù)來尋找和侖伐替尼產(chǎn)生協(xié)同作用的激酶靶點(diǎn)?；贑RISPR的高通量篩選技術(shù)能夠在癌細(xì)胞系中特異性地敲除單個(gè)激酶基因，如果敲除這個(gè)基因?qū)е录?xì)胞對(duì)侖伐替尼的敏感性增強(qiáng)，那么在接受侖伐替尼處理之后，攜帶相關(guān)基因的癌細(xì)胞的比例就會(huì)下降。 ▲基于CRISPR-Cas9的高通量篩選技術(shù)操作流程（圖片來源：參考資料[1]） 實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將EGFR從細(xì)胞中敲除會(huì)顯著增加腫瘤細(xì)胞對(duì)侖伐替尼的敏感性?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究人員在兩種肝癌模型中檢驗(yàn)了EGFR抑制劑吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用顯著縮小了高度表達(dá)EGFR的腫瘤的體積。 ▲吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用在兩種不同動(dòng)物模型中顯著縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[1]） 為什么抑制EGFR能夠提高肝細(xì)胞癌對(duì)侖伐替尼的敏感性呢？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞在接受侖伐替尼處理后會(huì)激活EGFR–PAK2–ERK5信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。PAK2能夠激活FGFR的下游靶點(diǎn)MEK1/2，讓癌細(xì)胞繞過侖伐替尼對(duì)FGFR的抑制。而吉非替尼通過抑制EGFR，阻斷了這一反饋信號(hào)通路的激活，從而提高了癌細(xì)胞對(duì)侖伐替尼的敏感性。 ▲FGFR和EGFR信號(hào)通路之間的相互作用（圖片來源：參考資料[1]） 那么，這一療法在臨床試驗(yàn)中的效果如何？研究人員在12名已經(jīng)接受過侖伐替尼治療，并且產(chǎn)生耐藥性的晚期肝癌患者中評(píng)估了這一組合療法的效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受4-8周組合療法治療后，12名患者中4名患者獲得確認(rèn)的部分緩解，4名患者疾病穩(wěn)定。其中一名應(yīng)答出色的患者在接受聯(lián)合治療4周后，腫瘤負(fù)擔(dān)降低76.5%。研究人員正在擴(kuò)展這一臨床試驗(yàn)入組的患者人數(shù)，力求在更多的患者身上驗(yàn)證這一結(jié)果。 ▲吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]） 近年來，免疫療法在治療肝細(xì)胞癌方面也獲得了突破，PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構(gòu)成的組合療法在3期臨床試驗(yàn)中，與索拉非尼相比，作為一線療法顯著改善了晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存期?；诿庖忒煼ǖ慕M合療法正在成為肝細(xì)胞癌治療的一個(gè)重要研發(fā)方向。 值得一提的是，在具備免疫反應(yīng)的小鼠模型中，吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用，還導(dǎo)致CD8陽性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)增加，而且具有免疫抑制能力的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)目減少。這意味著這一組合療法有可能重塑腫瘤微環(huán)境，從而改善其它組合療法的治療效果。 注：原文有刪減 參考資料： [1] Jin et al., (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7 [2] Smart combination therapy for liver cancer tackles drug resistance. Retrieved July 25, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-07-smart-combination-therapy-liver-cancer.html